מחקר: מחזורי מטבוליטים, גנטיקה וגורמי חיים ביחס לסיכון עתידי לסוכרת מסוג 2. קרדיט תמונה: Halfpoint / Shutterstock
חוקרים ממכללת Mass General Brigham ומכללת אלברט איינשטיין לרפואה גילו מטבוליטים בדם במחזור הקשורים לסיכון T2D עתידי, ולאחר מכן פיתחו חתימת סיכון רב-מטבוליטים המשפרת חיזוי מעבר לגורמי סיכון קונבנציונליים. הם פרסמו את הממצאים בכתב העת רפואת טבע.
עומס עולמי ובסיס ביולוגי של סוכרת סוג 2
סוכרת היא מחלה מטבולית כרונית המאופיינת ברמות גבוהות מתמשכת של גלוקוז בדם. השכיחות שלו עולה באופן אקספוננציאלי ברחבי העולם, מה שהופך אותו למשבר בריאותי ציבורי גדול. כ-589 מיליון מבוגרים חיים כיום עם סוכרת ברחבי העולם, ומספר זה צפוי לגדול ליותר מ-853 מיליון עד 2050.
T2D מהווה יותר מ-90% ממקרי הסוכרת. תת-סוג מסוים זה מאופיין בתנגודת לאינסולין, תפקוד לקוי של תאי בטא בלבלב, והיפרגליקמיה שלאחר מכן (גלוקוז גבוה בדם).
תפקידם של מטבוליטים בדם בסיכון לסוכרת
מחקרים קודמים זיהו יותר מ-100 מטבוליטים, מולקולות קטנות המיוצרות באמצעות חילוף חומרים, בדם הקשורים T2D לְהִסְתָכֵּן. עדויות אחרונות מצביעות על כך שפרופילים של מטבוליטים בדם יכולים להיות מושפעים מגורמים גנטיים, בריאותיים ואורח חיים, כולל תזונה ופעילות גופנית.
למרות גוף ההוכחות ההולך וגובר הזה, מטבוליטים הקשורים ל T2D הסיכון והגורמים הגנטיים ואורח החיים שלהם נותרים לא מאופיינים מספיק. כדי למלא את הפער הזה בספרות, חוקרים ממאס גנרל בריגהם ומכללת אלברט איינשטיין לרפואה ניתחו באופן מקיף נתונים מטבולומיים בדם של עד 23,634 אנשים ללא סוכרת בתחילה כדי לזהות מטבוליטים הקשורים לסיכון לפתח T2D על פני תקופת מעקב של עד 26 שנים.
הם גם ניתחו נתונים גנומיים ואורח חיים ממשתתפים אלה כדי לזהות גורמים גנטיים ואורח חיים של מטבוליטים אלה.
זיהוי של מטבוליטים הקשורים לסוכרת
החוקרים ניתחו 469 מטבוליטים במחזור שנמדדו על פני שתי פלטפורמות ספקטרומטריית המונים בקנה מידה גדול בדגימות דם שנאספו מ-23,634 אנשים עם רקע גזעי ואתני מגוון, כולל משתתפים לבנים, היספנים ושחורים. הם זיהו 235 מטבוליטים, כולל 67 שזוהו לאחרונה במחקר זה, שהיו קשורים לסיכון לפתח T2D במהלך תקופת המעקב.
יש לציין, הקשרים שנצפו בין מטבוליטים אלה לבין T2D הסיכון נותר מובהק סטטיסטית גם לאחר התאמה לגורמי סיכון קונבנציונליים, כולל השמנת יתר, שומנים בדם, לחץ דם, גורמי אורח חיים כגון פעילות גופנית ואיכות תזונה ותפקוד כליות.
גורמים גנטיים ואורח חיים של סיכון מטבולי
עוד הבחינו החוקרים כי רבים מהמטבוליטים שזוהו קשורים גנטית לנתיבי איתות ולתכונות קליניות הקשורות קשר הדוק ל T2D פתופיזיולוגיה, כולל תנגודת לאינסולין, תגובות גלוקוז ואינסולין, שקיעת שומן חוץ רחמית, ויסות אנרגיה ושומנים ותפקודי כבד.
הם גם מצאו שגורמי אורח חיים, במיוחד פעילות גופנית, השמנת יתר ותזונה, הסבירו שיעור גדול יותר של שונות במטבוליטים הקשורים לסוכרת מאשר במטבוליטים שאינם קשורים למחלה. ניתוחים נוספים העלו כי מטבוליטים ספציפיים עשויים לפעול כמתווכים פוטנציאליים, ולקשר סטטיסטית בין גורמי אורח חיים אלה לעתיד T2D לְהִסְתָכֵּן.
על ידי בחינת מסלולי התיווך הללו, החוקרים מצאו כי מטבוליטים המתווכים את הקשר ההפוך בין פעילות גופנית לסיכון לסוכרת היו מעורבים בעיקר בתנגודת לאינסולין הקשורה לשקיעה מחוץ לרחם ולפגיעה בתפקודי כבד. לעומת זאת, מטבוליטים המתווכים את הקשר בין צריכת קפה או תה לסיכון לסוכרת נקשרו לחילוף חומרים של פוליפנולים, תגובת גלוקוז, תנגודת לאינסולין, שקיעת שומן מחוץ לרחם ותפקודי כבד, כאשר חלק מהמטבוליטים הראו קשרים מגנים ואחרים הראו קשרים חיוביים לסיכון.
יחד עם הניתוחים הגנטיים, ממצאים אלה תומכים במסלולים סבירים מבחינה ביולוגית שעשויים לעמוד בבסיסם T2D פיתוח ויצירת השערות לחקירה מכניסטית עתידית, במקום לבסס סיבתיות.
פיתוח חתימת סיכון רב-מטבולית
בשלב האחרון של המחקר, החוקרים פיתחו חתימה נגזרת מחקרי של 44 מטבוליטים ששיפרו משמעותית את חיזוי הסיכון מעבר לגורמי סיכון קליניים קונבנציונליים, כולל גיל, מין, BMIוגלוקוז בדם. חתימה מטבולומית זו אומתה פנימית על פני קבוצות מרובות והצליחה לזהות אנשים בסיכון מוגבר משמעותית לטווח ארוך לפתח T2D לפני אבחון קליני, עם דרגות סיכון חזקות שנצפו על פני קטגוריות ניקוד ניבוי.
במילים אחרות, חתימה מטבולומית זו לוכדת דפוסים מורכבים של מטבוליטים במחזור הקשורים לעתיד T2D לְהִסְתָכֵּן. בעתיד, מערך מטבוליטים זה עשוי להיות מיושם במסגרות קליניות ומחקריות ככלי ריבוד סיכונים לזיהוי אנשים בסיכון גבוה למניעה בזמן, או כניטור סמנים ביולוגיים כדי להעריך את ההשפעות המטבוליות של התערבויות בתזונה ובאורח חיים.
השלכות, מגבלות וכיוונים עתידיים
בסך הכל, ממצאי המחקר מספקים בסיס להבנה מפורטת יותר של T2D פתופיזיולוגיה, אשר עשויה להקל על פיתוח אסטרטגיות מניעה מדויקות המכוונות למסלולים מטבוליים ספציפיים.
בגלל עיצוב המחקר התצפיתי, החוקרים לא יכלו לקבוע אם הקשרים שנצפו הם סיבתיים. עם זאת, המחקר שילב ניתוחים גנטיים כדי לחזק מסקנות סיבתיות עבור מטבוליטים נבחרים, כולל ניתוחים המצביעים על עדויות מוגבלות לסיבתיות הפוכה. יש צורך בניסויים עתידיים מבוקרים אקראיים כדי לבדוק ישירות כיצד תזונה, פעילות גופנית או התערבויות אחרות באורח חיים משפיעות על מטבוליטים הקשורים לסוכרת ועל הסיכון למחלה.
למרות שהמחקר כלל משתתפים מרקע גזעי ואתני מרובים והקשרים שנצפו היו עקביים בדרך כלל בין הקבוצות, כ-77% מאוכלוסיית המחקר היו לבנים שאינם היספנים. מגבלה זו מדגישה את הצורך במחקרים עתידיים הכוללים אוכלוסיות מגוונות יותר.
