הרפואה הסינית המסורתית מציעה תרכובות טבעיות מבטיחות המווסתות את חילוף החומרים הכולסטרול, וחושפת מסלולים טיפוליים חדשים לטיפול בסרטן.
לִלמוֹד: מיקוד למטבוליזם של כולסטרול: אסטרטגיית טיפול מבטיחה לסרטן. קרדיט תמונה: מלאי קל / shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה בפורסם Acta Pharmacologica sinica, החוקרים בודקים את ארבעת תהליכי חילוף החומרים הגדולים בכולסטרול וכיצד מוצרים טבעיים המשמשים ברפואה סינית מסורתית (TCM) עשויים לשנות את חילוף החומרים הכולסטרול לטיפול בסרטן.
תפקיד הכולסטרול בסרטן
בתוך קרום התא, כולסטרול, מולקולת סטרול אמפיפילית, שומרת על שלמות מבנה זה על ידי תמיכה בנזילותו, תוך ויסות תפקוד תעלות יונים וארגון חלבון הממברנה. הומאוסטזיס כולסטרול מושג על ידי שמירה על כולסטרול מאוזן דה נובו ביוסינתזה, ספיגה, שפכים ואסתר.
כולסטרול תומך גם בשגשוג תאי הגידול על ידי ויסות הולכת האות וביוגנזה ממברנה. מחקרים קודמים דיווחו כי שינויים בהומאוסטזיס כולסטרול מעורבים בהתקדמות הסרטן. לדוגמה, ביטוי גבוה של טרנספורטר קלטת Adenosine Triphosphaste (ATP) מוביל לשפכים כולסטרול ומגביר את נזילות הממברנה, התורמת לגרורות של סרטן שד משולש-שלילי (TNBC).
טיפולים קיימים המכוונים למטבוליזם של כולסטרול, כולל מעכבי אנזים מסוימים ומודולי חלבון הובלה, נבדקו בגלל ההשפעות האנטי-ניופלסטיות הפוטנציאליות שלהם. עם זאת, טיפולים אלה קשורים ליעילות מוגבלת לטווח הארוך בקרב אוכלוסיות חולים מסוימות, כמו גם לסיכון מוגבר לתופעות לוואי שליליות והתנגדות לתרופות.
לפיכך, נותר צורך דחוף לזהות גישות טיפוליות חדשות שיכולות להתגבר על אתגרים אלה. TCM, למשל, שהם בדרך כלל מוצרים טבעיים נסבלים היטב, נחקרו על ידי יכולתם לווסת את חילוף החומרים הכולסטרול לטיפול בסרטן.
למעשה, מחקר שנערך לאחרונה דיווח כי תרכובות הנגזרות מ- TCM כמו קוורצטין יכולות להפחית את סינתזת הכולסטרול על ידי הפעלת חלבון קינאז חלבון מונופוספט אדנוזין (AMPK) ועיכוב פעילות 3-hydroxy-3-methylgutarylcoenzyme aductase (HMGCR).
מיקוד לביוסינתזה של כולסטרול
מרבית התאים, למעט תאי דם אדומים בוגרים ורקמת מוח, יכולים לסנתז את הכולסטרול. סינתזת כולסטרול היא תהליך אינטנסיבי ATP הכולל כמעט שלושים תגובות אנזימטיות ומעל חמש עשרה חלבונים; לפיכך, כל שיבושים בגנים או אנזימים המעורבים בהומאוסטזיס כולסטרול יכולים לקדם סרטן.
אלמנט-רגולטורי סטרול מחייב חלבון 2 (SREBP2), 3-הידרוקסי-3-מתילגלוטריל קונצנזים A REDUCTASE (HMGCR), וסטוקסידאז SQUALENE (SQLE) הם מולקולות מפתח המעורבות בביוסינת ביו-סינתזה של כולסטרול, אשר ניתן לעכב את המוצרים הטבעיים.
לדוגמה, SREBP2 יכול להיות ממוקד על ידי Artesunate (ART), שהוא נגזרת של ארטמיסינין, כדי לעכב את סינתזת הכולסטרול. Gypenoside L יכול גם לווסת את מסלול מתיל ואלפרואט (MVA) על ידי מיקוד SREBP2, המתווך ביוסינתזה של כולסטרול ותומך בצמיחת תאי גזע הגידולים של הכבד.
מוצרים טבעיים, כמו אמודין שחולצו משורשי Reynoutria japonica ו- Osthole, שמתקבל מ Cnidium monnieriהפחיתו באופן סינרגטי את פעילות SREBP2 על ידי מעורבותם בגורם הגרעיני κB (NF-κB), חלבון קינאז המופעל על ידי מיטרוגן (MAPK), ופוספטידילינוזיטול 3-קינאז (PI3K)/חלבון קינאז B (AKT). עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את מנגנון הפעולה המדויק שלהם.
Alpineisoflavone (AIF) מציג גם תכונות נגד סרטן באמצעות יכולתו לעכב ביטוי של קולטן אנדרוגן (AR), ובכך מכוון לביוסינתזה של כולסטרול בתיווך HMGCR.
מיקוד לספיגת הכולסטרול
תאי סרטן מסתמכים על ספיגת כולסטרול אקסוגנית כדי לתמוך בשגשוג מהיר. ספיגה זו מתווכת על ידי חלבונים כמו Niemann-Pick מסוג C1 דמוי 1 (NPC1L1) וקולטן ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDLR). עם זאת, EzetiMibe, שהוא מעכב NPC1L1 מאושר המשמש בדרך כלל לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, קשור ליעילות מוגבלת נגד סרטן.
כורכומין, תרכובת טבעית המופקת מכורכום, מציגה פעילות כנגד סרטן ריאה, שד ומעי הגס. השפעות נגד סרטן אלה מיוחסות להובלת הכולסטרול התוך תאי מוגברת, תהליך הנשען על הפעלת פוטנציאל הקולטנים החולף A1 (TRPA1). מילה מוריד גם את רמות SREBP2 ו- NPC1L1 באופן תלוי מינון.
Isoglycyrrhizin הוא פלבנואיד מובנה של כלקון שחולץ מ Glycyrrhiza uralensis זה מווסת את הביטוי NPC1L1 ומעכב לחלוטין את ספיגת הכולסטרול עם ציטוטוקסיות זניחה. למרות תצפיות אלה, נוספות in vivo יש צורך בניסויים כדי לקבוע את בטיחותו ויעילותו.
Chrysanthemone הוא מעכב NPC1L1 חזק שחולץ מ Parathenium tanacetum. עד היום, הפעילות נגד סרטן של חרצית נותרת לא ברורה.
מיקוד לשפכים של כולסטרול
מחקרים מרובים הדגימו את תפקידו של טרנספורטר ABC וקולטן X (LXR) בשפכים כולסטרול. מחקרים אלה חשפו גם את היעילות של מולקולות קטנות לשיפור תהליכים אלה להשגת השפעות נגד סרטן.
Celastrol, תרכובת טריטרפנואיד המופקת מ Tripterygium Wilfordii, מציג פעילות נגד סרטן על ידי עיכוב גידול של גידולי קסנוגרפט של קרצינומה בכליות תאים (CCRC) באופן תלוי מינון. Celastrol גם מווסתת ביטוי ABCA1 ברקמות הגידול, המקדמת את השפכים הכולסטרול על ידי שיפור חילוף החומרים בשומנים והפחתת הצטברות הכולסטרול בתאי הגידול.
מיקוד לאתר של כולסטרול
כולסטרולים מומרים לאסטרים של Cholesteryl (CES) על ידי acyl-coenzyme A ו- acyltransferase acyltransferase (ACAT). הצטברות CES מספקת תאי גידול עם שפע של כולסטרול לשמירה על היווצרות קרום, נזילות ויציבות. CE Acumination קשור גם לאובדן של גורם מדכאי הגידול פוספטאז והומולוג טנסין (PTEN).
Manzamine A הוא תרכובת ביו -אקטיבית נוספת שמכוונת ל- ACAT2 לעיכוב אסתר כולסטרול, ובכך מקדמת פעילות נגד סרטן. לאחרונה in vivo מחקרים המשתמשים במודל מלנומה בצירי אישרו את תפקידו של Avasimibe כמעכב ACAT שמפחית את רמות ה- CES לקידום השפעה נגד סרטן.
