מחקר חדש של USC מראה כי ברזל משמש כדוושת גז המניעה תאי חיסון מסוימים הגורמים לדלקת בריאות במהלך התקף אסטמה אלרגית – וחסימת ברזל או הגבלת ברזל עשויה להפחית את חומרת התסמינים.
במהלך התקף, תאי חיסון הידועים כתאים לימפואידים מולדים מקבוצה 2 (ILC2s) עלולים להפוך לפעילות יתר, ולגרום לדלקת מוגזמת ולהידוק של דרכי הנשימה, מה שמקשה על הנשימה. עם זאת, הביולוגיה הבסיסית מובנת בצורה גרועה.
כעת, חוקרים מבית הספר לרפואה Keck של USC גילו פרטים מרכזיים על המנגנון מאחורי הקישור, כולל ש-ILC2s תלויים בברזל כדי לייצר אנרגיה. הממצאים עשויים להוביל לטיפולים חדשים המציעים הקלה לחולים עם אסתמה ומגוון מחלות אלרגיות אחרות.
בתמיכת המכונים הלאומיים לבריאות, צוות המחקר ערך סדרה של בדיקות באמצעות תאים אנושיים ומודלים של עכברים. הם גילו ש-ILC2s משתמשים בברזל כדי לתדלק מגוון של תהליכים תאיים, ולכן הופכים אותו למסייע בהפעלת תאי החיסון. בעכברים, מניעת ספיגת ברזל ב-ILC2s הפחיתה את חומרת תסמיני האסטמה. בתאים אנושיים, פעילות מוגברת של ILC2 וספיגת ברזל היו בקורלציה עם חומרת האסטמה, מה שמצביע על כך ש-ILC2s וברזל ממלאים תפקיד חשוב במקרים חמורים יותר של המחלה. המחקר פורסם זה עתה בכתב העת מדע רפואה מתרגמת.
"זו הפעם הראשונה שהוכח שברזל הוא מווסת מטבולי חשוב של תאי חיסון ריאתיים כמו ILC2s, המאפשר להם לייצר אנרגיה. זה מועיל לטיפול במחלה, מכיוון שהתמקדות באנרגיה של התא יכולה לאפשר לנו להגדיל או להקטין באופן סלקטיבי תפקוד", אמר בנג'מין הורל, PhD, עוזר מחקר למיקרוביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה קק והמחבר הראשי של המחקר.
הממצאים מבוססים על המחקר הרחב יותר של הצוות על ILC2s, כולל תובנות אחרונות לגבי חלבון שעשוי למנוע מתאי החיסון להפוך לפעילות יתר במחקר שפורסם ב-Journal of Experimental Medicine. החוקרים עבדו בשיתוף פעולה הדוק עם המחלקה לרפואה של בית הספר Keck, ובדקו את הממצאים שלהם בתאים אנושיים כדי להבטיח שהם יוכלו לעבור מהמעבדה למרפאה במהירות האפשרית.
יש לנו תרופות מוגבלות מלבד סטרואידים לחולים עם אסתמה. משאפי סטרואידים וכדורים יכולים לשלוט בסימפטומים כדי לשמור על חולים בחיים, אך הם אינם תוקפים את הפתופיזיולוגיה הבסיסית של המחלה. אנו מקווים שהמחקר שלנו יוכל בסופו של דבר להציע פתרון טוב יותר".
אומיד אכברי, דוקטורט, פרופסור למיקרוביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה קק ומחבר בכיר של המחקר
תפקיד הברזל באסתמה
כדי להבין את תפקידו של ברזל באסתמה אלרגית, החוקרים ערכו תחילה סדרה של מחקרים מכניסטיים, שהם חקירות מדעיות של המולקולות הבסיסיות, המסלולים והגנים העומדים בבסיס תהליכים ביולוגיים שונים.
בגוף, ברזל חודר לתאים על ידי קשירה לחלבון הנקרא טרנספרין. החוקרים השתמשו בצורה ניתנת למעקב של טרנספרין, ולאחר מכן הפעילו תאי ILC2 עם אלרגן. הם צפו בטרנספרין חודר לתאים, והוכיחו שגם ברזל נקלט. כאשר החוקרים חסמו את תאי ILC2 מלספוג טרנספרין (וברזל), פעילות ILC2 ירדה.
חסימת קולטני טרנספרין היא אחת הדרכים למנוע ספיגת ברזל בתאים, אבל החוקרים בדקו את התיאוריה שלהם גם בשיטה אחרת: חומר שנקרא chelator, שיכול להיקשר לברזל ולהגביל את זמינותו לתאים. הצוות השתמש ב-deferiprone, חומר קלטור ברזל המשמש לטיפול בחולים עם מצב המכונה המוכרומטוזיס, או עומס ברזל. כאשר הוסיפו דפריפרון ל-ILC2s בתרבית, התוצאה הייתה זהה: זמינות הברזל ירדה וכך גם פעילות ILC2.
לאחר מכן, צוות המחקר השתמש ברצף RNA חד-תא כדי לנתח את התעתיקים של תאי ILC2. ניתוח זה גילה כי ברזל הוא חלק מרכזי במסלול לייצור אנרגיה בתאי ILC2.
בנוסף למחקרים מכניסטיים, החוקרים בדקו את ההשפעה של הגבלת זמינות הברזל הסלולרי במודלים של עכברים. עכברים שקיבלו תכשיר ברזל סבלו פחות מדלקת ריאות והיפראקטיביות בדרכי הנשימה – תכונות מפתח של אסטמה, בהשוואה לעכברים בקבוצת ביקורת. בהיעדר ברזל, ILC2s חייבים להסתגל ולייצר אנרגיה בדרכים אחרות, אמר Hurrell, הקשורות לדלקת נמוכה יותר.
לבסוף, הצוות השתמש בתאים מ-36 חולים עם חומרת אסתמה שונה כדי לאשר עוד יותר שהממצאים שלהם יהיו שימושיים לחולים. הם שוב הראו שחסימת ספיגת הברזל הפחיתה את ההפעלה של תאי ILC2. הם גם מצאו שלתאים מחלק מהתורמים היה ביטוי גבוה יותר של קולטן טרנספרין, מה שגרם ל-ILC2s לספוג יותר ברזל. תכונה זו הייתה בקורלציה עם אסתמה חמורה יותר, המאששת קשר ישיר בין ספיגת ברזל ואסטמה בבני אדם.
מיקוד לתאי ILC2
התוצאות מצביעות על טיפול פוטנציאלי חדש לאסטמה אלרגית, שבניגוד לטיפולים בסטרואידים, למעשה מטפל בגורם הבסיסי של המחלה.
"אנחנו לא יכולים לדלדל מערכת ביולוגית של ברזל, שהוא מרכיב חיוני להובלת חמצן בגוף", אמר אכברי. "אך הגבלת זמינות הברזל לתאי מערכת החיסון בריאות יכולה להפחית את החמרה של אסתמה במהלך התקף חריף. גישה זו גם סוללת את הדרך לטיפול במחלות ריאות אחרות המתווכות חיסוניות ודלקתיות, כמו COVID-19".
בנוסף, הממצאים יכולים לסייע במתן הקלה למחלות אלרגיות אחרות, כולל אקזמה, דרמטיטיס, קדחת השחת, נזלת ואלרגיות למזון, שבהן גם תאי ILC2 הופכים להיפראקטיביים.
בשלב הבא, החוקרים שואפים למצוא דרך מוגבלת להתמקד בתאי ILC2 בריאות, על מנת להפחית את ספיגת הברזל באופן מקומי מבלי להשפיע על מערכות אחרות בגוף.
על המחקר הזה
בנוסף להורל ואכברי, המחברים הנוספים של המחקר הם יושיהירו סקאנו, סטיבן שן, דומט ז'ורז' הלו, פדרם שאפיי-ג'האני, מוחמד חוסיין קזמי, קי סקאנו, שין לי וכריסטין קוואך מהמחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה, בית ספר קק. לרפואה של USC; ריצ'רד ברברס מהמחלקה לרפואה, בית הספר לרפואה קק של USC; ומנג לי משירות הביואינפורמטיקה של ספריות USC, אוניברסיטת דרום קליפורניה.
עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01 HL144790, R01 HL151493, R01 AI145813 ו-R01 HL159804).
