מחקר חדש לבריאות UCLA גילה במודלים של עכברים כי גנים הקשורים לתיקון DNA שאינו תואם הם קריטיים בהעלאת נזקים לנוירונים הפגיעים ביותר במחלת הנטינגטון ובהפעלת פתולוגיות במורד הזרם וליקוי מוטורי, שופך אור על מנגנוני מחלה ודרכים חדשות לפיתוח טיפולים.
מחלת הנטינגטון היא אחת ההפרעות הנוירו -ניווניות המורשתות הנפוצות ביותר שמתחילות בדרך כלל בבגרות ומחמירה לאורך זמן. המטופלים מתחילים לאבד נוירונים באזורים ספציפיים במוח האחראים לבקרת תנועה, למידה מוטורית מיומנות, שפה ותפקוד קוגניטיבי. בדרך כלל חולים חיים 15 עד 20 שנה לאחר האבחנה עם תסמינים המחמירים לאורך זמן. אין תרופה או טיפול ידוע המשנה את מהלך המחלה.
הגורם למחלת הנטינגטון התגלה לפני למעלה משלושה עשורים-מוטציה "גמגום גנטי" כרוכה בחזרה על שלוש אותיות של ה- DNA, ציטוזין-אדנין-גואנין (CAG), בגן שנקרא Huntingtin. לאנשים בריאים בדרך כלל יש 35 חזרות על CAG או פחות, אך אנשים שירשו במוטציה של 40 חזרות ומעלה יפתחו את המחלה. ככל ש- CAG חוזר יותר על אדם יורש, כך הופעת המחלה מוקדמת יותר. עם זאת, האופן בו המוטציה גורמת למחלה נותרה מובן בצורה לא טובה.
אניגמה ארוכת שנים במחלת הנטינגטון היא כיצד קיים החלבון המוטציה הנגזר מגן האנטטין בכל תא בגוף, אך נראה כי המחלה משפיעה באופן סלקטיבי בסוגים מסוימים של נוירונים באזורי מוח בודדים. תעלומה זו משותפת בין מחלת הנטינגטון לבין הפרעות מוחיות רבות אחרות -ניווניות, כולל מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת רוחבית אמיוטרופית (ALS), אם כי סוגים שונים של נוירונים פגיעים להתנוונות בכל הפרעה. פתרון תעלומה זו עשוי להחזיק תובנות על מנגנוני מחלות וטיפולים.
לאחרונה חשף מחקר גנטי אנושי על תריסר אזורי DNA בגנום שמכיל "שינוי" למחלת הנטינגטון, שהם גרסאות DNA שיכולות לזרז או לעכב את הופעת המחלה עד כמה שנים. באופן מסקרן, אזורים אלה מכילים מספר גנים המעורבים בתיקון אי התאמות של DNA. עם זאת, הקשרים המכניסטיים בין תיקון DNA של אי התאמה לפגיעות עצבית סלקטיבית במחלת הנטינגטון נותרו לא ידועים.
המחקר החדש של UCLA Health ו- Jane ו- Terry Semel למדעי המוח והתנהגות אנושית ב- UCLA, שפורסם בכתב העת Cell, מגלה כי תת קבוצה מובחנת של גנים לתיקון אי התאמה הם נהגים מרכזיים למחלת הנטינגטון וכיצד המחלה משפיעה על סוגים ספציפיים של נוירונים ספציפיים ו
אנו מדגימים את אותם גנים לתיקון אי התאמה של DNA שהם משתנים במחלת הנטינגטון חולים יכולים להניע תהליכי מחלה מהיר רק בנוירונים הפגיעים ביותר במודל עכבר, מה שמוביל למפל של פנוטיפים של מחלות. "
ד"ר X. ויליאם יאנג, סופר מוביל, פרופסור למחלקה לבריאות UCLA לפסיכיאטריה ומדעי הביובייבולל ויו"ר סמל טרי במחקר וטיפול במחלות אלצהיימר במכון הסמל
יאנג ועמיתיו השתמשו בעכברים של דגם מחלת הנטינגטון עם 140 חזרות על CAG (המכונה מודל Q140), מכיוון שחזרות ארוכות כאלה נחוצות כדי לצפות בתכונות המחלה במודל עכבר. הם שאלו האם שינוי גנטית תשעה גנים משנים הנגזרים מ- HD, כולל שישה גנים לתיקון אי התאמה, במודל עכבר זה עלול לשנות כל פנוטיפים של מחלה. למרות שמודל עכבר HD חסר מוות של תאים עצביים גלויים, יתכן כתוצאה מאורך החיים הקצר של עכבר, הם מציגים פנוטיפים מרובים דמויי מחלות שהם סלקטיביים ביותר לנוירונים הפגיעים HD. הם כוללים הפרעה של ביטוי של אלפי גנים בנוירונים הסטריאטליים והצטברות של גושי חלבון ציד מוטציה (המכונה אגרגטים), שהם סימן ההיכר של הפתולוגיה במוח חולים HD. האגרגטים מתרחשים תחילה בנוירונים הסטריאטליים ובהמשך בנוירונים בקליפת המוח, והם מחמירים בהדרגה לאורך זמן, ומחקים את התקדמות המחלה. ראוי לציון, עכברי HD חסרי תת קבוצה של גנים לתיקון אי התאמה, במיוחד MSH3 ו- PMS1, מתקנים את הרוב המכריע של ליקויי ביטוי הגנים במודל עכבר זה. יתר על כן, הם מונעים באופן חלקי או במלואו את הפתולוגיה המצטברת של הציד המוטציה בכל המוח.
מלבד התועלת המולקולרית והפתולוגית, המחקר מראה גם כי מיקוד MSH3 יכול לשפר את ליקוי הקטר וההליכה, לשפר את רמות החלבון הסינפטי העצבי ולהפחית תגובת יתר של תאי הגליה.
יאנג אמר כי "הופתענו לראות את ההשפעות החזקות והמתמשכות של מיקוד לגנים לתיקון אי התאמה אלה בעכברים HD – התועלת נמשכת עד גיל 20 חודשים בעכבר, וזה יהיה דומה לכ- 60 שנה בבני אדם". "המחקר שלנו מציע כי גנים אלה אינם רק שינויי מחלות, כפי שהציעו המחקרים הקודמים, אלא הם נהגים גנטיים למחלת הנטינגטון."
כיצד ניתן לתקן חוסר התאמה גנים לשנות את תהליך המחלה ב- HD? מחקרים אחרונים מראים כי חזרות ה- CAG של הציד מוטציה אינן יציבות בתאי מוח בוגרים, במיוחד בנוירונים הפגיעים כמו הנוירונים הקוצניים הבינוניים (MSN), והתרחבות כזו קשורה לשינויי ביטוי גנים ואולי מוות של תאים עצביים. עם זאת, תפקידם של גנים משתנים בהתרחבות החוזרת בתאי המוח נותר לא נבדק בקרב חולים. במודלים של עכברים, מחקרים קודמים מראים כי גנים לתיקון אי התאמה מעניקים רמות גבוהות של חוסר יציבות בסטריאטום, אזור המוח הפגיע ביותר, אך נראה כי רק תת -קבוצה של חזרות מתרחבת מעבר לאלל בירושה.
נאן וואנג, מחבר משותף במחקר במחקר, אמר כי "אנו תמהים מדוע עצירת קבוצת משנה של חזרות על CAG מהתרחבות בעכברי HD חסרי MSH3- או PMS1 עלולה להוביל לתועלת בכל הנוירונים הסטריאטליים".
וואנג עיצב ניסוי לטיהור ה- DNA של הגרעינים רק מה- MSN, הנוירונים הפגיעים ביותר בסטריאטום, ומודדים את הגדלים החוזרים על ידי ה- DNA של CAG עבור ציד מוטציה. היא גילתה כי באופן מפתיע הגדלים החוזרים על כל אוכלוסיית ה- MSN עולים בקצב ליניארי של +8.8 חזרות בחודש, עם חזרות על 220 חוזרים על פני 12 חודשים. אם סוגים עצביים אחרים או תאים שאינם ניורונליים נכללים במבחן זה, רוב החזרות נותרו על 140. באופן מרשים, מחיקה של עותק אחד של MSH3, שיעור התרחבות ה- CAG ב- MSN מופחת ל- +2.3 חזרות/חודש ומחיקת שני העותקים של MSH3, השיעור יציב במהותו ב- 0.35 חזרות/חודש.
חשוב לציין כי ממצאים אלה מגלים כי צבירת ציד מוטציה מצריכה סף של התרחבות CAG ל -150, והפרעת ביטוי גנים קשורה גם היא מאוד לאורך ה- CAG המורחב ב- MSNS.
"התוצאות המדהימות הללו מדגימות כי תת קבוצה של גנים לתיקון אי התאמה מניעה מחלה בנוירונים פגיעים מכיוון שהן מעניקות את השיעור המהיר ביותר של התרחבות חוזרת של CAG בנוירונים אלה", אמר יאנג, "והמחקר שלנו מספק קישורים מכניסטיים המסייעים לגשר על גנים משתנים מגנים מגנים מגנים מגנים משינוי חולים, אי התאמה של גנים המונעים על ידי התפשטות חוזרת ופגיעות עצבית סלקטיבית ב- HD ".
המחקר מספק השלכות טיפוליות חשובות. ראשית, המחקר בדק 6 גנים לתיקון אי התאמה של DNA ורק ארבעה מהם נראים חזק (MSH3 ו- PMS1) או בינוני (MSH2 ו- MLH1) משנה פתוגנזה במודל עכבר HD. מעניין לציין כי גנים אלה מקודדים יחד קומפלקס תיקון אי התאמה קלה, אשר נשמר משמרים לאנושיים, אך תפקידו בשמרים נותר לא ידוע. יתרה מזאת, למרות ש -4 מתוך 6 הגנים לתיקון אי התאמה קשורים לסרטן בבני אדם, MSH3 ו- PMS1 לא ידוע שהם קשורים לסרטן. מחקר זה הראה גם כי עכברי MSH3 ו- PMS1 מיושנים נקיים משינויים מולקולריים או פתולוגיים בולטים. לפיכך, המחקר מגלה כי מיקוד לגנים המקודדים קומפלקס תיקון אי התאמה קלה זה, בין אם על ידי צמצום רמות הביטוי של MSH3, PMS1 או היווצרות המורכבת, יכול להיות טיפולי ב- HD.
יתר על כן, מחקר זה מראה כי מיקוד לגנים לתיקון אי התאמה אלה יכול להועיל לאזורי מוח מרובים, כולל אזורי מוח עם פתולוגיות מוקדמות (striatum) או פתולוגיות מאוחרות (קליפת המוח). לפיכך, הדבר מרמז על טיפולים המכוונים למנגנון מחלה זה עלולים להועיל הן בביצוע הופעתו או האטת התקדמות המחלה.
בנוסף, מחקר זה מדגים כי מודל עכבר HD, וקונסטלציה שלו של פנוטיפים מולקולריים, פתולוגיים והתנהגותיים עשויים להוות במה לבדיקת טיפולים חדשים המכוונים לגנים של שינוי HD המעורבים בהתרחבות חוזרת או מנגנונים המשפרים את החוסן או בריאותם של נוירונים פגיעים ב- CAG חוזרים על CAG חוזרים על CAG חוזרים על CAG או ו
מוטציות חוזרות של DNA דינאמיות בירושה משפיעות על 30 הפרעות נוירולוגיות וכמה מהן מצאו גם גנים לתיקון אי התאמה שעלולים להשפיע על חוסר היציבות החוזרת או על חומרת המחלה. הממצאים המכניסטיים ופלטפורמת הדגם יכולים לעזור לגלות טיפולים גם להפרעות אחרות אלה.
מחברי המחקר האחרים הם נאן וואנג, שאשה ג'אנג, פיטר לנגפלדר, לליני ראמנתן, גאו גאו, מרי פלסקנסיה, ריימונד ווקה, שיאופנג גו, ליננה דנג, לאונרדו א. דיוניסיו ממרכז נוירובאבולל גניטיקה של מכון למחלקת המחלקה והפסיכולוגיה של המחלקה הפסיכולוגית של המחלקה הפסיכולוגית של המחלקה והפסיכולוגיה של המחלקה Scieh ב- UCLA; Ha vu, אמילי מקייג'בסקי וג'ייסון ארנסט מהמחלקה לכימיה ביולוגית ב- UCLA; סטיב הורבת מהמחלקה לגנטיקה אנושית בבית הספר לרפואה של דייוויד גפן ב- UCLA; וברינדה סי פרסאד, תומאס פ. ווגט, ג'פרי ס. אהרונסון וג'ים רוזינסקי מ- Chdi Management, Inc.
מחקר זה נתמך על ידי CHDI Foundation, Inc. תמיכה אחרת כוללת NINDS/NIH Grant (R01NS113612), קרן מחלות תורשתי ותרומות למעבדת XW Yang ממשפחות חולי HD.
