גילוי סמים יכול להיות תהליך מתסכל של ניסוי וטעייה.
מדענים המשתמשים בגילוי תרופות מבוסס-פרגמנט מקשרים קטעים של מולקולות שונות יחדיו כדי ליצור תרופה חזקה יותר, אבל אולי לא יודעים אם תרכובת עובדת עד שכבר הושקעו מיליוני דולרים במחקר ופיתוח.
המחקר של האוניברסיטה החדשה בבאפלו עשוי להציע גישה יעילה יותר, המאפשרת ליצרני תרופות לקבוע את הכדאיות של עיצוב מבוסס קטעים מוקדם יותר בתהליך.
בזמן שפיתח תרופה מבוססת קטעים לטיפול בסרטן ריאות, צוות בראשות UB מצא שהמקום שבו הם קישרו שברים זה לזה השפיע רבות על העוצמה.
"למרות המורכב מאותם שברי מולקולה, מצאנו שאחת מהתרכובות שלנו הייתה סופר-תוסף, בעוד שהשנייה הייתה כמעט לא פעילה. ההבדל העיקרי בין השניים היה הנקודות שבהן נקשרו השברים שלהן יחד", אומר דיוויד הפנר, דוקטור. Jere Solo עוזר פרופסור לכימיה רפואית במכללת UB לאמנויות ומדעים ומחבר בכיר שותף של המחקר, שפורסם ב-20 בפברואר ב- כימיה של תקשורת, יומן Nature Portfolio בגישה פתוחה.
שברי מולקולה מקושרים לעתים קרובות יחד באמצעות מולקולה אחרת, הנקראת בדרך כלל מקשרים. תשומת לב רבה מוקדשת לאורכם ולסוגי האטומים שבתוכם, בעוד שהמיקום שלהם על שברים, או נקודות החיבור, לרוב נותר בידי המקרה.
אבל הפנר והצוות שלו אומרים כי קביעת נקודת החיבור האופטימלית בתחילתה, על אף שהיא אולי מסורבלת, היא היעילה ביותר.
"אנו מאמינים שהגישה שלנו מוסיפה יותר אינטליגנציה לתהליך אופטימיזציית התרופות ומצמצמת את כמות העבודה הדרושה כדי למצוא את המבנה החזק ביותר", אומר הסופר המוביל בלינג אוגבו, סטודנט לדוקטורט במעבדה של הפנר.
ההימור גבוה בגילוי תרופות: ההערכה היא שלוקח בממוצע 12 שנים ו-2.7 מיליארד דולר כדי לפתח תרופה חדשה. רוב התרופות אף פעם לא מגיעות לשוק -; לדוגמה, 97% מהתרופות לסרטן נכשלות בניסויים קליניים.
גילוי תרופות מבוסס פרגמנטים, או FBDD, הפך לשיטה מבוקשת. מקטעים מקושרים יכולים להיקשר למטרה של תרופה, כמו חלבון או אנזים, במספר אתרים בו-זמנית, מה שהופך אותם לחזקים יותר מאשר מולקולות האם שלהם יהיו לבד.
צוות ה-UB השתמש ב-FBDD כדי לפתח מעכבים שיכולים להיקשר לאתרים מרובים בתחום הקינאז של הקולטן לגורם הגדילה האפידרמיס (EGFR), חלבון מפתח בסרטן ריאות של תאים לא קטנים. אחד מהמעכבים שלהם היה מקושר לקבוצה מרכזית, בעוד השני היה מחובר דרך אזור חיצוני של המולקולה.
כאשר נבדק על EGFR בתרבית תאים, המעכב המקושר דרך אזור חיצוני היה חזק יותר מפי מיליון.
סקרן להבין מדוע, הצוות השתמש בקריסטלוגרפיה של קרני רנטגן ובסימולציות דינמיות מולקולריות כדי לקבוע את המבנה התלת-ממדי של שני המעכבים וכיצד הם נקשרים ל-EGFR.
הכלים הראו שהעוצמה המעולה נבעה ממיקום הקישור שלו המאפשר ניידות רבה יותר ותאימות טובה יותר לאתר הקישור של ה-EGFR. הם גם שללו תכונות קונבנציונליות יותר -; אורך וסוג אטום -; מאחורי העוצמה המוגברת.
"מחקרים קודמים הדגישו את החשיבות של גמישות עבור קישורים, אך אנו מאמינים שהמעכבים שלנו הם ייחודיים בהתחשב בטווח העוצמה הרחב שלהם למרות הבדלים קטנים יחסית במבנה המקשר", אומר הסופר הראשי סטפן לאופר, דוקטורט, מאוניברסיטת אברהרד קארלס של טובינגן.
מחברים שותפים אחרים מ-UB כוללים את Tahereh Damghani, PhD, עמית מחקר פוסט-דוקטורט; Surbhi Chitnis, סטודנט לדוקטורט; וסטודנטים לתארים מתקדמים לשעבר קלווין פאם וברנדון אוליגני. תורמים אחרים מייצגים את Roswell Park Comprehensive Cancer Center, בית הספר לרפואה בהרווארד, אוניברסיטת מזרח פינלנד, ו- AssayQuant Technologies, Inc.
הצוותים של הפנר ולאופר הגישו בקשת פטנט בארה"ב ובין לאומית על מעכבי EGFR ועובדים עם משרד העברת הטכנולוגיה של UB.
מעבדת הפנר הובילה לאחרונה מחקר נוסף על מעכבי EGFR קוולנטיים שפורסם בכתב העת Journal of Medicinal Chemistry. הוא נכתב בשיתוף פעולה עם שותפים בתעשייה, והוא משמש נקודת מבט על שיטות עבודה מומלצות, כמו גם על מלכודות נפוצות בפיתוח תרופות.
אנו מקווים שהמחקרים האחרונים שלנו ואחרים דומים להם יכולים להבהיר יותר את קבלת ההחלטות בתהליך גילוי התרופות, ליצור חיסכון בעלויות ולצמצם את הזמן לטיפולים חדשים."
דיוויד הפנר, דוקטורט, ג'יר סולו עוזר פרופסור לכימיה רפואית במכללת UB לאמנויות ומדעים
שני המחקרים נתמכו על ידי המכון הלאומי לבריאות.
