מחקר של Rutgers Health חשף מדוע אנטיביוטיקה חדשה יחסית לשחפת (TB) פועלת נגד זנים עמידים לריבוי תרופות, ועלולה לעורר השראה לטיפולים משופרים ואסטרטגיות פיתוח תרופות.
המחקר של מדענים מבית הספר לרפואה של רוטגרס בניו ג'רזי ומוסדות אחרים מצא כי חוסרים באנזים קריטי הופכים את חיידקי השחפת המתנגדים לאנטיביוטיקה ישנה לפגיעים יותר לאנטיביוטיקה החדשה בדאקוולין.
הבנה כיצד תרופה פועלת יכולה לעזור לנו לעצב מולקולות חדשות שפועלות טוב יותר ומונעות מחיידקים להפוך עמידים".
ג'ייסון יאנג, עוזר פרופסור בבית הספר לרפואה רוטגרס בניו ג'רזי ומחבר בכיר של המחקר
שחפת עדיין מדורגת בין המחלות הזיהומיות הקטלניות ביותר בעולם, והורגת יותר מ-1.5 מיליון בני אדם מדי שנה. שחפת עמידה למספר תרופות, המוגדרת כמחלה עמידה לפחות לשתי תרופות קו ראשון, מהווה איום גובר על מאמצי השליטה על השחפת העולמית.
Bedaquiline, שאושרה בשנת 2012 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), הייתה התרופה החדשה הראשונה לשחפת מזה יותר מ-40 שנה. זה עובד היטב נגד זני שחפת עמידים לריבוי תרופות, אבל המנגנונים מאחורי יעילותו לא הובנו במלואם.
הממצאים יכולים לעזור לדרבן טיפול בשחפת ופיתוח תרופות. הבנת הפגיעויות הללו עשויה לעורר אסטרטגיות להפיכת בדקווילין ליעיל יותר, ואולי לאפשר מינונים נמוכים יותר או זמני טיפול קצרים יותר. זה גם יכול להנחות את הפיתוח של תרופות חדשות או שילובי תרופות.
"אנו יכולים למנוע עמידות על ידי פיתוח תרופות אחרות שגורמות ל-Bedaquiline לעבוד טוב יותר", אמר יאנג. לדוגמה, נראה כי שילוב של בדקווין עם אנטיביוטיקה אחרת בשם איזוניאזיד מונע התפתחות של עמידות לכל אחת מהתרופות, הוא אמר.
בעוד ששחפת היא בעיקר בעיה במדינות מתפתחות, היא נותרה דאגה ברחבי העולם. עם זאת, התפרצויות עדיין מתרחשות בארצות הברית. היו, למשל, כ-500 מקרים בעיר ניו יורק בשנה שעברה.
"שחפת עצמה היא בעיה חשובה עד כדי גיחוך כרגע, וכך גם עמידות לאנטיביוטיקה", אמר יאנג. "היה רק דיווח חדש ב- אִזְמֵל מצפה שאם העמידות לאנטיביוטיקה תחמיר, אז לא נוכל לטפל בזיהומים, ואם לא נוכל לטפל בזיהומים, חלק ניכר מהרפואה המודרנית מת. אתה אפילו לא יכול לעשות ניתוח כי זיהומים כירורגיים יהרגו חולים".
חוקרים במחקר, שפורסם ב תקשורת טבע, בדק גם מבודדים קליניים וגם זני מעבדה של Mycobacterium tuberculosis, החיידק הגורם לשחפת. החוקרים השתמשו בגישה של ביולוגיה מערכות, המשלבת מחקרים גנטיים, רצף RNA ומודלים מטבוליים.
הם גילו שחסרים באנזים הנקרא קטלאז-פרוקסידאז, המקודד על ידי גן בשם katG, הופכים את השחפת העמידה לתרופות לרגישות יותר לבדקולין. מוטציות ב- katG הן הגורם השכיח ביותר לעמידות לאיזוניאזיד, תרופת קו ראשון לשחפת.
מחסור בקטלז זה מוביל למספר שינויים שהופכים את החיידקים לפגיעים יותר לתרופה החדשה יותר. זה מגביר את הצטברות מיני חמצן תגובתיים ואת הרגישות לנזק ל-DNA תוך שינוי תוכניות תעתיק המווסתות את הביולוגיה של החיידקים ומדכאים מספר מסלולים ביו-סינתטיים.
"גילינו כמה מנגנונים שלא דווחו בעבר", אמר יאנג. "אנו מראים שאלו סוגים שונים של פגיעות בביולוגיה של השחפת או בפיזיולוגיה של השחפת המתרחשות במיוחד בשחפת עמידה לתרופות."
המחקר גם מדגיש דרכים פוטנציאליות לייעוד מחדש של תרופות קיימות. חוקרים מצאו ש-trimethoprim ו-sulfamethoxazole, אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול במחלות אחרות, היו יעילים גם נגד זני שחפת עמידים לתרופות עם מחסור בקטלאז.
העיתון החדש היה אחד מזוג קשורים שהופיעו ב תקשורת טבע מאותו צוות. המאמר השני השתמש בהקרנת CRISPRi של הגנום השלם כדי לזהות פגיעות שניתן לסמים בזן עמיד לטיפול של המחלה.
במבט קדימה, יאנג ועמיתיו ממשיכים בכמה קווי מחקר המבוססים על ממצאים אלה.
"אנחנו מפתחים כלים ללימוד מכונה כדי להבין שינויים אחרים המתרחשים בביולוגיה של השחפת או בפיזיולוגיה של השחפת הנגרמות על ידי סוגים אחרים של עמידות לתרופות," אמר יאנג. "אנחנו מרחיבים את המודלים האלה של לימוד מכונה כדי לראות אם אנחנו יכולים להחדיר את הממצאים ממערכת מעבדה ישירות לחולים ולזנים קליניים."
זה עשוי להוביל לגישות רפואה מותאמות אישית לשחפת, התאמת טיפולים על סמך המאפיינים הספציפיים של הזן המדביק.
הצוות גם מפתח כלים לביולוגיה סינתטית כדי ללמוד כיצד שחפת מפתחת עמידות לתרופות וכיצד תהליך זה עשוי להיות ממוקד למניעת עמידות לבדקולין ולכל תרופה חדשה שפותחה.
