ניסוי מוקדם מראה שתזונה מיוחדת משפרת את פעילות תאי החיסון ומשפרת את היעילות של אימונותרפיה בחולי סרטן המעי הגס.
סרטן המעי הגס (CRC) נמצא במקום השלישי ברשימת רוצחי הסרטן העולמיים, מה שאחראי למספר הולך וגדל של מקרי מוות. מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs) הראו יעילות ירודה נגד גידולים אלו. מחקר שנערך לאחרונה ב מטבוליזם של תאים בוחן את ההשפעה של דיאטה נטולת סרין/גליצין על צמיחת הגידול, במיוחד בהתייחס לטיפול ב-ICI.
רֶקַע
ICIs אושרו לטיפול ב-CRC. קבוצה של חומרים אימונותרפיים הנקראים מעכבי מוות-1 (PD-1) מתוכנתים מציגה יעילות נמוכה יותר בקרב חולי CRC.
רק 15% מהמטופלים עם מאפיינים בעלי יכולת תיקון אי-התאמה/יציבות מיקרו-לווין (pMMR/MSS) נהנים מטיפול זה. לעומת זאת, חולים עם חוסר התאמה לתיקון/יציבות מיקרו-לווין גבוהה (d-MMR/MSI-H) CRC מגיבים לחלוטין למעכבי PD-1. זה כולל ביטוי ניאו-אנטיגן מוגבר של הגידול עם חדירת תאי חיסון פעילים של הגידול.
שינוי המצב החיסוני והמיקרו-סביבה של הגידול יכול לשפר את היעילות של אימונותרפיה. אחת הדרכים להשיג זאת היא למנוע מהגידול חומרים מזינים.
סרין/גליצין ולקטט לתאי סרטן
לתאי סרטן יש קצב חילוף חומרים גבוה. הם צורכים סרין, גליצין וחומצות אמינו אחרות לאורך מחזור החיים של הסרטן, מההתחלה ועד לגרורות. אספקה זו היא גם מפתח להתחמקות החיסונית של הגידול.
תאים סרטניים מסתמכים על פירוק אנאירובי של גלוקוז לאנרגיה, ומייצרים כמויות גדולות של לקטט. בריכוז גבוה, לקטט משרה TME מדכא חיסון.
מקרופאגים הקשורים לגידול עוברים לכיוון הפנוטיפ M2. לימפוציטים מסוג CD8+ T ותאי רוצח טבעי (NK) מתרחקים מציטוטוקסיות, ופוגעים בחסינות אנטי-גידולית בתיווך התא. לקטט גם משפר את פעילות תאי T מווסתים (Treg) בתוך הגידול, ומווסת את התגובות החיסוניות נגד הגידול.
מחקרים קודמים חקרו את ההשפעה של דיאטה נטולת סרין/גליצין (דיאטת-SG). עם זאת, לא הרבה ידוע כיצד זה משפיע על שכיחות או שיעורי התמותה של סרטן המעי הגס (CRC). זה דרבן את המחקר הנוכחי, שבוחן את ההשפעה של דיאטת -SG על ה-TME על צמיחת CRC וחסינות אנטי-גידולית בתיווך תאים, תוך התמקדות בתאי T ציטוטוקסיים חודרים לגידול.
-דיאטת SG מעכבת את צמיחת הגידול
בַּמַבחֵנָה
דיאטת -SG עיכבה את הצמיחה של תאי CRC בתרבית. ההשפעה האנטי-שגשוגית הייתה יחד עם עיכוב בכניסה לשלב הסינתטי של מחזור התא. בינתיים, סמנים אפופטוטיים עלו, עם פחות תאי הגירה באופן דרמטי בהשוואה לתאים שגדלו במדיום רגיל.
In vivo
בדגמי עכברים, דיאטת -SG דיכאה את צמיחת הגידול מבלי להפחית את מסת הגוף. הפלת הטרנספורטר של SG לא הגברה את דיכוי הגידול בקבוצה זו, אך היא הפחיתה משמעותית את צמיחת הגידול בבקרות.
רמות הדם של סרין וגליצין ירדו בעכברים בדיאטת -SG. ההפחתה הנלווית בשגשוג תאי הגידול תמכה בממצאים במבחנה. נראה שהאפקט האנטי-גידולי נובע מהרס חיסוני מוגבר בתיווך תאים, כפי שמוצג על ידי אזורים גדולים יותר של נמק ואפופטוזיס מוגבר בתוך הגידול.
-דיאטת SG ותאי T
דיאטת -SG שינתה את ה-TME וחידשה את התגובות החיסוניות האנטי-גידוליות בתיווך התא. זה מקדם ומגביר את גיוון קולטני תאי T (TCR) וסגוליות אנטיגן, ובכך גורם לתגובה חזקה של תאי T לאפיטופים ספציפיים של תאי גידול. תאי T ציטוטוקסיים שהצטברו בגידול,
השפעה זו נבעה על ידי הביטוי המוגבר באופן דיפרנציאלי של גנים התמיינות והפעלה של לימפוציטים בקבוצת הדיאטה -SG לעומת בקרות. חסינות בתיווך תאי B וגם T הוגברה. דיאטת -SG פועלת לפיכך על ידי דחיפה של לימפוציטים חודרים לגידול להתמיין לתאי CD8+ T של אפקט ציטוטוקסי.
לתמיכה בתצפית זו, הפחתה משמעותית של ההשפעה האנטי-גידולית התרחשה בעקבות דלדול תאי CD8+ T. זה גם הוביל להפחתה ניכרת בביטוי PD-L1, עם עלייה מקבילה לאחר ההזרקה שלהם.
ההשפעה המעורבת של דיאטת -SG
תחת הלחץ של דיאטת -SG המגייסת ומחדשת תאי CD8+ T ציטוטוקסיים, תאי הגידול גם עברו מוטציה וביטאו מולקולות של נקודת ביקורת חיסונית כמו PD-1 והליגנד שלו, ליגנד מוות 1 מתוכנת (PD-L1), ברמות גבוהות יותר, סיוע להתחמקות חיסונית.
ריכוזי לקטט מוגברים במצבים היפוקסיים גרמו לקטילציה של PD-L1 בתוך תאי הגידול. זה מגביר את רמות PD-L1 על ידי עיכוב פירוק שלו על ידי ליזוזומים. זהו אפוא מנגנון רגולטורי שלילי.
מסיבה זו, מעכבי PD-1/PD-L1 נדרשים כדי לשמור על חסינות אנטי-גידולית חזקה מעכבי PD-L1 פעלו יחד עם דיאטת -SG להצערת תאי CD8+ T ציטוטוקסיים ולהגברת ההשפעות האנטי-פרוליפרטיביות על תאי הגידול, תוך הפחתת גודל הגידול ב-CRC בהשוואה לאנטי-PD-1 בלבד.
יש לציין שתוספת של אנטי-PD-1 הגדילה את ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית רק בקבוצת הביקורת. עם זאת, זה הגביר את ביטוי הגידול PD-L1 בקבוצת -SG.
מחקר בטיחות
במחקר שלב 1 עם זרוע אחת, הוכח כי דיאטת -SG היא ריאלית ובטוחה כמדד אימונו-רגולטורי בחולי CRC.
מסקנות
דיאטה נטולת סרין/גליצין מפחיתה את צמיחת הגידול ומחזקת את ההרג בתיווך החיסוני של תאי גידול על ידי גרימת תגובה חזקה של תאי T לנאו אנטיגנים של הגידול.
לעומת זאת, הוא מקדם התחמקות חיסונית על ידי גרימת לקטילציה של PD-L1, ובכך מייצב את המולקולה מפני פירוק ליזוזומלי. זה משפר את ההתחמקות החיסונית של הגידול.
זהו ממצא חדש ממחקר זה ומצביע על מטרות אימונותרפיה אפשריות, כגון PD-L1 מוגבר בתאי הגידול. מטבוליזם של גידולים או ביטוי ניאואנטיגן מציגים מטרה נוספת שעלולה להגביר את רגישות הגידול להרג בתיווך חיסוני.
יתרה מכך, ניסוי קליני שלב 1 הוכיח את הבטיחות וההיתכנות של דיאטת סרין/גליצין, שניתן לשלב עם אימונותרפיה עבור CRCs מוצקים.
הממצאים מרחיבים מחקרים קודמים על דיאטת SG, ומדגימים את השפעתה על TME, גיוס תאי T והשראת פנוטיפ הציטוטוקסיות של תאי T.
ההפעלה והחדירה המוגברת של תאי CD8+ T שנצפתה בדיאטת -SG מנוגדת לרוב המחקרים הקודמים ולממצאים במבחנה של המחברים. בהתבסס על ההשפעות של דיאטת -SG ולקטט על תאי גידול, המחברים הציעו מספר הסברים לפרדוקס זה.
נדרשים ניסויים גדולים יותר כדי לאמת תוצאות אלו, שיכולות לחשוף גישות טיפוליות מבטיחות לגידולים מוצקים.
