חוקרים במעבדה של מייקל סיגל במרכז מקס דלבריק ו-Charité – Universitätsmedizin ברלין הבהירו את תפקידו של הגן p53 בקוליטיס כיבית. המחקר, שפורסם ב התקדמות המדעמציע יעד תרופה חדש פוטנציאלי לעצור את התקדמות המחלה לסרטן.
צוות חוקרים בראשות קימברלי הארטל, סטודנטית לתואר שני במכון ברלין לביולוגיה של מערכות רפואיות של מרכז מקס דלבריק (MDC-BIMSB) ו-Charité – Universitätsmedizin, שפכו אור חדש על תפקידו של הגן מדכא הגידול p53 ב- פתוגנזה של קוליטיס כיבית (UC) – מחלת מעי דלקתית הפוגעת בכחמישה מיליון אנשים ברחבי העולם וקשורה לסיכון מוגבר לסרטן המעי הגס. המחקר מצביע על דרך חדשה לעצור את התקדמות המחלה. המחקר פורסם בכתב העת התקדמות המדע.
בחולים עם קוליטיס כיבית שנמצאים בסיכון גבוה לפתח סרטן, נוכל למקד פוטנציאל לתאים חריגים ולהיפטר מהם מוקדם, לפני שמתרחש סרטן כלשהו".
פרופסור מייקל סיגל, ראש קבוצה של מחסום מערכת העיכול, מעבדת התחדשות קרצינוגנזה ב-MDC-BIMSB, ראש תחום גסטרואנטרולוגיה לומינלית ב-Charité, ומחבר בכיר של המאמר
תפקיד מפתח עבור p53
קוליטיס כיבית משפיעה על המעי הגס, במיוחד באזורים הנקראים "קריפטות", בלוטות דמויי צינור בתוך רקמת האפיתל שמצפה את המעי. קריפטים מכילים תאי גזע וסוגי תאים אחרים השומרים על בריאותו ותפקוד תקין של המעי הגס, כגון ספיגת חומרי הזנה או הפרשת ריר.
כאשר המעי הגס נפצע, תאי קריפטה אפיתל נכנסים ל"מצב תיקון". הם מתחילים להתרבות במהירות כדי לתקן את הפציעה. עם זאת, בחולים עם UC וסרטן המעי הגס הקשור ל-UC, תאים אלה נתקעים במצב תיקון, שאליו מדענים מתייחסים כ"מצב תא רגנרטיבי". כתוצאה מכך, יש מעט מדי תאים בוגרים. כתוצאה מכך, המעי הגס מתקשה לתפקד כרגיל, מה שגורם לריבוי תאי גזע עוד יותר בלולאת משוב רעיל.
במחקר הנוכחי, הרטל מצא כי מנגנון תיקון פגום זה קשור לגן p53 שאינו מתפקד, אשר ממלא תפקיד מפתח בוויסות מחזור התא ובתיקון ה-DNA.
"אם אין p53, התאים נשארים במצב שגשוג", מסבירה סיגל.
בדיקות קיימות לאיתור נגעים טרום סרטניים בחולים עם UC כגון קולונוסקופיה יכולות לזהות נגעים גלויים שלעיתים לא קל להסירם, אומרת סיגל. מחקר זה יכול להיות שלב ראשון בפיתוח כלים מולקולריים לבדיקת אבחון פחות פולשנית שתאפשר לרופאים לזהות את התאים החריגים הרבה יותר מוקדם, עוד לפני שיתרחשו שינויים גלויים, הוא מוסיף.
התחדשות נעלמה
כדי לחקור את תהליך התיקון, החוקרים פיתחו דגם אורגנואיד תלת מימדי – מיני איבר – של המעי הגס שגדל מתאי גזע של עכברים.
יחד עם מומחים בריצוף DNA ו-RNA וכן פרוטאומיקה וטכנולוגיה מטבולומית במרכז מקס דלברוק, הם גילו שתאים באורגנואידים חסרי p53 תקועים במצב התחדשות. לפיכך, התאים מעבירים את חילוף החומרים של גלוקוז מהר יותר באמצעות תהליך הגליקוליזה. לעומת זאת, כאשר p53 פעיל, הוא מפחית את חילוף החומרים של הגלוקוז ומאותת לתאים להיכנס מחדש למצב בריא.
לאחר מכן טיפלו המדענים באורגנואידים בתרכובות המפריעות לגליקוליזה כדי לבדוק אם הם יכולים לכוון לתאים בעלי שגשוג גבוה אלה. הם גילו שתאים חסרי הגן p53 היו פגיעים יותר לטיפול זה מאשר תאים רגילים. "עם אורגנואידים, אנו יכולים לזהות חומרים מאוד ספציפיים שיכולים לכוון למסלולים מטבוליים ולכוון אותנו לעבר תרופות פוטנציאליות חדשות למטרות סלקטיביות לתאים שעברו מוטציה", מוסיף הרטל.
השלב הבא הוא העברת הממצאים הללו לסביבה האנושית. החוקרים גם חוקרים כעת את תהליך התיקון ביתר פירוט במטרה לפתח שיטות פשוטות יותר לזיהוי תאים עם גנים פגומים של p53 ברקמת המעי הגס.
"ברגע שתהיה לנו שיטה פשוטה לזהות תאים בודדים אלה ברקמות המעי הגס, נוכל לבצע מחקרים קליניים כדי להרוג אותם באופן סלקטיבי, ולאחר מכן לנתח אם זה קשור לסיכון נמוך יותר לפתח סרטן", אומרת סיגל.
