מחקר שפורסם לאחרונה ב הַנדָסָה שפך אור חדש על תפקידו של החלבון NSUN2 בפיתוח היפרטרופיה לבבית ואי ספיקת לב. המחקר, שנערך על ידי צוות מהאוניברסיטה הרפואית של חרבין, מגלה כי NSUN2, חבר במשפחת תחום NOL1/NOP2/Sun, תורם באופן משמעותי להיפרטרופיה לבבית פתולוגית על ידי הפעלת ציר LARP1-GATA4, פוטנציאלי להציע יעד טיפולי חדש לאי ספיקת לב.
המחקר החל בתצפית שרמות הביטוי של NSUN2 עלו באופן משמעותי הן בלב אנושיים עם אי ספיקת לב (HF) והן בלבבות עכברים שהיו נתונים להיפרטרופיה הנגרמת על ידי כיווץ אבי העורקים הרוחבי (TAC) וטיפול באנגיוטנסין II (Ang II). ממצא זה הניע את החוקרים לחקור את התפקוד הספציפי של NSUN2 בהיפרטרופיה לבבית ואי ספיקת לב. באמצעות סדרה של ניסויים שכללו נוק-אאוט ספציפי לקרדיומיוציטים וביטוי יתר של NSUN2, הצוות גילה של-NSUN2 תפקיד מכריע בוויסות תפקוד הלב ומבנהו.
בניסויים שלהם, החוקרים מצאו כי נוק-אאוט ספציפי לקרדיומיוציטים של NSUN2 החליש את היחס המופחת של פליטת הלב (EF) ואת הקיצור השברירי (FS) שנצפה בעכברים שטופלו ב-TAC, תוך הפחתת היחס בין משקל הלב לאורך השוקה (HW/TL). לעומת זאת, ביטוי יתר ספציפי ללב של NSUN2 הוביל לשיפוץ לב בולט, המאופיין בגדילה היפרטרופית מוגברת, פיברוזיס לבבי וירידה משמעותית ב-EF ו-FS. תוצאות אלו מדגישות את ההשפעות המזיקות של ביטוי יתר של NSUN2 על תפקוד הלב ומבנהו.
מבחינה מכאנית, המחקר גילה כי NSUN2 גורם לשינוי 5-methylcytosine (m5C) של חלבון 1 הקשור ל-La (LARP1), ובכך משפר את יציבות ה-mRNA שלו. תהליך זה מתווך על ידי Y-box קושר חלבון 1 (YBX1). ה-LARP1 המיוצב יוצר אינטראקציה עם חלבון קושר GATA 4 (GATA4) mRNA, מונע את הפירוק שלו ובסופו של דבר מקדם פנוטיפ פרו-היפרטרופי. כדי לאמת את המסלול הזה, החוקרים ערכו מבחני RNA immunoprecipitation (RIP) ומצאו ש-LARP1 נקשר ישירות ל GATA4 mRNA, מגן עליו מפני השפלה.
תמיכה נוספת במנגנון זה, החוקרים הדגימו כי השתקה LARP1 היפרטרופיה לבבית מוחלשת חלקית הנגרמת על ידי TAC ואי ספיקת לב. באופן דומה, בעכברים עם ביטוי יתר של NSUN2, נוק-דאון של LARP1 הפחית משמעותית את התגובה ההיפרטרופית, כפי שמעידה על ירידה בביטוי של סמנים היפרטרופיים כגון ANP ו-BNP. ממצאים אלה מדגישים את החשיבות של ציר NSUN2/LARP1/GATA4 בתיווך היפרטרופיה לבבית.
המחקר גם חקר את ההשלכות הרחבות יותר של ויסות NSUN2 בבריאות הלב. על ידי ניתוח נתוני רצף RNA, החוקרים זיהו גנים רבים בעלי ביטוי שונה בתגובה לפעילות NSUN2, שרבים מהם מעורבים במסלולים הקשורים להיפרטרופיה לבבית ואי ספיקת לב. ניתוח מקיף זה מספק הבנה מעמיקה יותר של המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעות של NSUN2 על תפקוד הלב.
המחקר שפורסם ב הַנדָסָה מציע תובנות חשובות לגבי תפקידו של NSUN2 בהיפרטרופיה לבבית ואי ספיקת לב. על ידי הבהרת ציר NSUN2/LARP1/GATA4, המחקר לא רק מקדם את ההבנה שלנו לגבי היסודות המולקולריים של מצבים אלה, אלא גם מדגיש את NSUN2 כיעד טיפולי פוטנציאלי למניעה וטיפול באי ספיקת לב. מחקר עתידי עשוי להתמקד בחקירת הפוטנציאל הטיפולי של התמקדות ב-NSUN2 ובמסלולים במורד הזרם כדי להפחית היפרטרופיה לבבית ולשפר את תפקוד הלב.
