מחקר רב-מרכזי זה חוקר את הקשר בין מינון Hydroxychloroquine (HCQ) לבין תמותה COVID-19 בקרב חולים מאושפזים בסין, במטרה להבהיר ראיות מנוגדות ממחקר קודם. מינוף נתונים ממרכזים רפואיים מרובים, הניתוח מתמקד בקביעת האם HCQ במינון נמוך מעניק יתרונות תמותה לבטיחות מקובלת, בניגוד לסיכונים פוטנציאליים במינונים גבוהים יותר. על ידי הערכה שיטתית של התוצאות הקליניות בין קבוצות מינון HCQ שונות, המחקר מבקש לספק הנחיות מושכלות לראיות לטיפול אנטי-ויראלי בניהול COVID-19, במיוחד במסגרות מוגבלות על משאבים.
הקבוצה הרטרוספקטיבית כוללת 2,387 חולי COVID-19 שהתקבלו ב 12 בתי חולים במחוז הוביי בין ינואר ליוני 2020. חולים מסווגים לשלוש קבוצות: שימוש ללא HCQ (n = 1,124), HCQ במינון נמוך (≤600 מ"ג/יום, n = 893), ו- HIGH HCQ (> 600 מ"ג/N = N = 370). מאפייני הבסיס מושווים בין קבוצות, עם התאמות לגיל, מין, קומורבידיות (יתר לחץ דם, סוכרת, מחלות לב וכלי דם), חומרת המחלה (קלה, חמורה, קריטית) ותרופות במקביל (אנטיביוטיקה, גלוקוקורטיקואידים). נקודת הקצה העיקרית היא תמותה מכל הסיבות, ואילו נקודות קצה משניות כוללות תופעות לוואי הקשורות לטיפול (AES), כגון הארכת מרווח QT והפרעות קצב חדריות.
נתונים סטטיסטיים תיאוריים מראים כי משתמשי HCQ במינון גבוה נוטים יותר להיות גברים, מבוגרים יותר ובעלי תנאים קיימים מראש, המשקפים החלטות קליניות להסלמת הטיפול במקרים חמורים. ניתוח חד-משתני מגלה תמותה נמוכה משמעותית בקבוצת HCQ במינון נמוך (15.2%) בהשוואה לקבוצות שאינן HCQ (22.8%) וקבוצות HCQ במינון גבוה (28.9%) (p <0.001 לשתי ההשוואה). לאחר התאמת ציון הנטייה (התאמה 1: 1: 1), קבוצת המינון הנמוך שומרת על יתרון הישרדותי (HR מותאם = 0.68, 95% CI: 0.51-0.90, p = 0.008), ואילו הקבוצה במינון הגבוה מציגה תמותה גבוהה יותר (HR = 1.32, 95% CI: 1.05-1.67, P = 0.018). ניתוחי תת-קבוצות על ידי חומרת המחלה מראים יתרונות עקביים של HCQ במינון נמוך בחמור (HR = 0.72, P = 0.023) וחולים קריטיים (HR = 0.65, p = 0.011), אך אין השפעה משמעותית במקרים קלים.
נתוני בטיחות מצביעים על עלייה תלויה במינון ב- AES: HCQ במינון נמוך יש שיעור AE של 12.7%, הדומה ל- HCQ (10.9%, p = 0.21), ואילו HCQ במינון גבוה מראה שיעור גבוה משמעותית (22.4%, p <0.001). ה- AEs השכיחים ביותר הם תסמינים במערכת העיכול (בחילה, שלשול) וחוסר איזון אלקטרוליטים, עם הפרעות קצב חדריות נדירות אך חמורות (2.1% במינון גבוה לעומת 0.8% במינון נמוך, p = 0.03). רגרסיה של קוקס רב-משתנית מזהה HCQ במינון גבוה (HR = 1.45, 95% CI: 1.12-1.87, p = 0.005) וגיל מבוגר יותר (HR = 1.08 לשנה, p <0.001) כגורמי סיכון עצמאיים לתמותה, ואילו HCQ במינון נמוך (HR = 0.79, 95% CI: 833-0.999, 533-0. ימי הופעת הסימפטומים, HR = 0.64, P = 0.002) מגנים.
הממצאים מתיישרים עם מחקרים קודמים המצביעים על כך שההשפעות החיסוניות של HCQ במינונים נמוכים עשויות להפחית את סערת הציטוקין ואת שכפול הנגיפי, ואילו מינונים גבוהים מגבירים את הרעילות ללא תועלת נוספת. מבחינה מכנית, עיכוב HCQ לאיתות קולטנים דמויי אגרה ושיפור התגובות האנטי-ויראליות האוטופגיות משערים כי הם תלויים במינון, כאשר חלונות טיפוליים צרים מספיק כדי להבדיל בין השפעות מגן לעומת רעילות. נתוני העולם האמיתי של המחקר בניגוד לתוצאות השליליות של ניסוי ההתאוששות, פוטנציאלית כתוצאה מהכללת ההתאוששות של חולים במינון גבוה יותר וטיפול מאוחר יותר, מה שמדגיש את החשיבות של אסטרטגיית המינון והתזמון בטיפול ב- HCQ.
המגבלות כוללות את הרגישות של העיצוב הרטרוספקטיבי לבלבול שיורי, חוסר אקראיות והסתמכות על נתונים מנהליים לדיוק המינון. בנוסף, ההתמקדות במחקר בחולים המאושפזים מגבילה את ההכללה למסגרות חוץ או אוכלוסיות אחרות. עם זאת, גודל המדגם הגדול, התכנון הרב-מרכזי והתאמות סטטיסטיות קפדניות מחזקים את תוקף מסקנות התגובה למינון.
מבחינה קלינית, התוצאות תומכות בשימוש זהיר ב- HCQ במינון נמוך (≤600 מ"ג ליום) במקרים קובייד -19 חמורים, במיוחד כאשר הם יזמו מוקדם, תוך ייעוץ נגד משטרי מינון גבוה כתוצאה מעלייה רעילות. זה מתיישר עם הנחיות מתעוררות המדגישות מינון מותאם אישית המבוסס על מאפייני המטופל ומעקב קרוב אחר סמני ביולוגי לב. יש צורך במחקרים מבוקרים אקראיים עתידיים כדי לאשר ממצאים אלה ולחקור את תפקידו של HCQ בשילוב עם חומרים אנטי -ויראליים אחרים, כמו Remdesivir או Nirmatrelvir.
לסיכום, מחקר זה מספק עדויות תצפיתיות לכך שההידרוקסיכלורוקין במינון נמוך קשור לתמותה מופחתת ב- COVID-19 בקרב חולים מאושפזים, ובמיוחד אלה עם מחלה קשה, כאשר ניתנים בשבוע הראשון של הסימפטומים. הממצאים מדגישים את התפקיד הקריטי של דיוק המינון בטיפול אנטי -ויראלי, ומאזן את היתרונות הטיפוליים עם פרופילי בטיחות. כאשר COVID-19 ממשיך להתפתח, נתונים כאלה בעולם האמיתי תורמים לאופטימיזציה דינאמית של פרוטוקולי הטיפול, במיוחד באזורים שבהם הגישה לאנטי-ויראלים חדשים מוגבלת.
