במחקר שפורסם לאחרונה ב eBioMedicineחוקרים מעריכים את הרלוונטיות הסיבתית של סמנים דלקתיים במחזור בסיכון לסרטן באמצעות עיצוב דו-שלבי אקראי מנדלאני (MR) וגישה מעין ניסויית.
לימוד: קשר בין סמנים דלקתיים במחזור וסיכון לסרטן מבוגרים: ניתוח רנדומיזציה מנדליאנית. קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com
רקע כללי
מחקרים פרה-קליניים הראו שציטוקינים פרו-דלקתיים, כמו גורם נמק גידול α (TNF-α) ואינטרלוקינים (ILNs) 1/6, קשורים לסוגי סרטן ספציפיים לאתר.
בהתאם לכך, גורמי השעתוק שלהם (TFs), כגון גורם גרעיני kappa B (NF-kB) ומתמר האותות והמפעיל של שעתוק 3 (STAT3), מווסתים במהלך שגשוג תאי סרטן, פלישה וגרורות.
יתר על כן, ניסויים קליניים מצביעים על כך שהתמקדות בסמנים דלקתיים אלה על ידי תרופות עשויה, לפיכך, להיות יעילה במניעת סרטן.
עם זאת, הרלוונטיות של נתונים אלה אינה ברורה, בהתחשב ברגישותם של מחקרים תצפיתיים לבלבול ולסיבתיות הפוכה והשימושיות התרגום המוגבלת של מחקרים פרה-קליניים לבני אדם.
עד כה, מחקרי MR לא העריכו באופן מקיף סוגים שונים של סמנים דלקתיים במחזור על פני סוגי סרטן מבוגרים, תוך התמקדות רק בסמן אחד או בקבוצה ספציפית בסוג אחד של סרטן.
לכן, האופי הסיבתי של הקשרים בין סמנים דלקתיים במחזור על פני סוגי סרטן מבוגרים לבין התאמתם של סמנים אלה כמטרות כימותרפיה אינו ברור.
לגבי המחקר
בניתוח ה- MR השיטתי הנוכחי, חוקרים ניתחו מטה נתונים משישה מחקרי אסוציאציה ברחבי הגנום (GWAS) הכוללים ~60,000 משתתפים ממוצא אירופי.
לאחר מכן, הם יצרו הערכות של השפעותיהם (סיבתיות) על הסיכון ל-30 סוגים של סרטן מבוגרים באמצעות מודלים של אפקטים אקראיים משוקללים בשונות הפוכה.
מתוך 204 סמנים דלקתיים שעבורם היו נתונים של קשר גנטי זמינים, 88 נותחו במטה, אך רק 45 הראו קשרים משמעותיים.
על פני מחקרים, מקדם המתאם החציוני של פירסון היה 0.66 בעת שימוש בסף מחמיר יותר של ערך P, ו-93.4% מהפולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) הראו השפעות עקביות, שעזרו לבנות מכשירים גנטיים המייצגים 66 סמנים דלקתיים במחזור.
אלה cisSNPs הפועלים היו בטווח של ±250 kb (קרבה) מהגן המקודד לסמן הרלוונטי, כפי שנצפה באי-שיווי משקל (LD).
קשרים שדווחו בעבר בין סמנים דלקתיים וסרטן עם ציון קשר כולל של ≥0.05 נכללו בניתוחי MR האימות.
הכותבים ביצעו בנוסף הערכת פאן-סרטן "נטולת השערות" כדי לזהות קשרים חדשים פוטנציאליים בין סמנים דלקתיים וסרטן.
החוקרים השתמשו בסטטיסטיקה F כדי להעריך את הרלוונטיות של המכשירים. יתר על כן, הם ביצעו ניתוח קולקליזציה כדי לזהות פליאוטרופיה אופקית פוטנציאלית ולקבוע וריאנטים גנטיים משותפים על פני סמנים דלקתיים ותוצאות סרטן, כאשר הסתברות אחורית (PPH4) של מעל 70% הצביעה על תמיכה.
באופן דומה, סף של <0.05 ובין ≥0.05 ל-<0.20 בתיקון שיעור גילוי כוזב של Benjamini-Hochberg (FDR) הצביע על ראיות חזקות ורמיזות, בהתאמה. לבסוף, הצוות שיכפל ואיגד את הממצאים הללו במחקר FinnGen.
תוצאות
הכותבים מצאו ראיות עקביות לקשר הפוטנציאלי של ארבעה סמנים דלקתיים בעלי פרוקסיה גנטית (פרו-אדרנומדולין, קולטן אינטרלוקין-23, פרוטרומבין וקולטן אינטרלויקין-1 דמויי קולטן 1) בסיכון לארבעה סוגי סרטן ספציפיים לאתר.
היו קשרים חיוביים בין ריכוזי פרו-אדרנומדולין וסיכון לסרטן השד וריכוזי קולטני אינטרלוקין-23 עם סיכון לסרטן הלבלב, עם ORs ו-PPH4s בהתאמה של 1.19, 84.3% ו-1.42, 73.9%, בהתאמה.
להיפך, היו קשרים הפוכים בין ריכוז דמוי קולטן 1 לאינטרלוקין-1 עם סיכון משולש שלילי לסרטן שד וריכוזי פרוטרומבין עם סיכון לקרצינומה של תאי בסיס, עם ORs ו-PPH4s בהתאמה של 0.92, 85.6% ו-0.66, 81.8%, בהתאמה.
יתרה מכך, המחברים מצאו ראיות מרמזות לקשר של ריכוזי גורם מעכב נדידה של מקרופאגים (MIF) עם סיכון לסרטן שלפוחית השתן, עם OR ו-PPH4s של 2.46 ו-76.1%.
בהתאם לכך, החוקרים לא יכלו לשחזר או לאחד את הממצאים הללו עם מחקר FinnGen.
באופן מסקרן, היו ראיות מינימליות לקשר של סמנים דלקתיים במחזור עם סיכון לסרטן עבור 22/30 תוצאות סרטן שנבדקו במחקר זה, ככל הנראה מכיוון ש-13 מתוך 30 תוצאות הוגבלו ל-10,000 מקרים פחות.
מסקנות
המחברים הדגישו את הצורך לשכפל ולאמת ממצאים אלה, במיוחד עבור קשרים חדשים שזוהו בין סמנים דלקתיים וסיכון לסרטן.
לאחר מכן, סמנים אלה עשויים לקבל עדיפות להערכה נוספת כיעדים תרופתיים פוטנציאליים למניעת סרטן.
אף על פי כן, הערכת MR מקיפה ושיטתית זו של הסמנים הקשורים לדלקת בסיכון לסרטן מציעה תובנות לגבי מנגנוני ויסות ברמת הרקמה המשפיעים על התפתחות הסרטן.
מחקרים עתידיים צריכים להתמקד בזיהוי סמנים דלקתיים המתווכים סיכון לסרטן בתת-קבוצות משתתפים עם סיכון מוגבר לסרטן (למשל, מעשנים ואנשים עם מחלות אוטואימוניות).
