מחקר קושר בין חשיפה לחומרי הדברה חקלאית לגרסאות גנטיות מוגברות במחלת פרקינסון

במחקר שפורסם לאחרונה ב npj מחלת פרקינסוןחוקרים בדקו מאפיינים גנטיים המשפיעים על הסיכון למחלת פרקינסון (PD) עקב חשיפה לחומרי הדברה.

לימוד: גנים ליזוזומליים תורמים למחלת פרקינסון בקרבת חקלאות עם שימוש בחומרי הדברה בעוצמה גבוהה. קרדיט תמונה: Mariana Serdynska/Shutterstock.com

רקע כללי

PD היא הפרעה מסובכת הנגרמת מסיבות תורשתיות וסביבתיות. הומאוסטזיס לא תקין של חלבון הכרוך באוטופגיה שונה הוא קריטי לפתופיזיולוגיה של PD.

מחקרים אחרונים הדגישו את התפקיד של תפקוד אוטופגי באטיולוגיה של PD, כאשר מוטציות בגן גלוקוצילסרמידאז בטא (GBA1) מגדילות את הסבירות לפתח PD.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את התרומות הגנטיות לסיכון PD בנוכחות חשיפה כרונית לחומרי הדברה.

החוקרים חקרו שינויים אקסוניים בגנים הקשורים לתפקוד הליזוזומלי והשפעתם הסבירה על חולי PD. הם השתמשו בפאנל אמפליקון ייחודי כדי לסנן 757 משתתפי מחקר פרקינסון, סביבה וגנים (PEG), בעיקר ממוצא אירופאי לבן או לא היספני.

הם ערכו ניתוח גנים-סביבה כדי לבחון שינויים נדירים ב-85 גנים הקשורים לסיכון למחלת פרקינסון ולתפקוד ליזוזומלי בנוכחות חומרי הדברה המשמשים לעתים קרובות לטיפול בכותנה.

הצוות העריך את העשרת הווריאציות באמצעות מאגר המידע של אגרוף הגנום (gnomAD) על ידי השוואת וריאנטים ידועים לאוכלוסיות המזוהות עם עצמם, תוך מתן עדיפות לווריאציות אקסוניות מועשרות על סמך חשיפות לחומרי הדברה כותנה וחומרת התקדמות המחלה ב-386 אנשים.

הם השוו את תדירות הווריאציות לרוב האוכלוסיות הלבנות האירופיות והלא-היספניות הניתנות להשוואה מבחינה גזעית במסד הנתונים של gnomAD וקבוצות היספניות מקבילות מבחינה גזעית.

המחקר סיווג גנים עם הסיכון המשמעותי ביותר ל-PD לחמש קטגוריות. הקבוצה הראשונה הכילה גנים ידועים הקשורים לסיכון ל-PD. הקטגוריה השנייה הכילה גנים המעורבים בתפקוד הליזוזומלי.

הקטגוריה השלישית הכילה גנים עם אינטראקציות חלבון-חלבון ידועות. הקבוצה הרביעית בחרה בגנים בעלי הביטוי הגבוה ביותר ב-substantia nigra. הקטגוריה החמישית הכילה גנים עם תפקוד ליזוזומלי הקשור ל-PD בספרות.

החוקרים השתמשו במודל מבוסס מערכות מידע גיאוגרפיות (GIS) ובנתוני שימוש בחומרי הדברה (PUR) כדי לחזות חשיפה ארוכת טווח לחומרי הדברה סביבתיים לרכיבים פעילים בודדים ליד יישומי הדברה חקלאיים.

הם השתמשו בגרסה השלישית של Movement Disorder Society-Unified PD Rating Scale (MDS-UPDRS-III) כדי להעריך את התקדמות PD.

תוצאות

ניתוח העשרת גנים חשף 36 וריאציות ב-26 גנים בחולי PD, כאשר 12 גנים שזוהו כולל וריאנטים מועשרים מרובים ווריאנט מועשר בודד קיים במספר פרטים.

עיקר הווריאציות המועשרות (26/36, 72%) התגלו בגנים המעורבים בתפקוד ליזוזומלי, בעיקר אוטופגיה, והיו מזיקים מבחינה תפקודית (31/36, 86%).

חלק הארי של 36 הווריאציות הגנטיות המועשרות שנבחרו היו קשורים לתפקודים ליזוזומליים, כאשר רק מעטים מייצגים את הקבוצה השנייה (ארבע וריאציות, 11%) או את הקבוצה החמישית, גנים הקשורים לתפקוד ליזוזומלי שהיו קשורים בעבר לסיכון להתפתחות PD (שלוש וריאציות, 8.0%

במקום זאת, עיקר הווריאציות ייצגו את הגנים השלישיים (10 וריאציות, 28%) והרביעית (תשע וריאציות, 25%), הנבדלים על ידי תקשורת בין חלבונים עם גנים הקשורים ל-PD או ביטויים מוגברים בתאי substantia nigral, בהתאמה. .

לעשרה גנים (38%) יש וריאציות מרובות, כאשר גרסאות F-box רק חלבון 7 (FBXO7) ו-Cyclin G-associated kinase (GAK) שכיחות יותר בתת-אוכלוסיות היספניות ואירופיות. שאר 16 הגנים הראו וריאציה אחת כל אחד.

וריאציות בחמישה גנים (19%) נמצאו באנשים רבים, בעוד ששלושה גנים (12%) הכילו וריאציות מרובות ואנשים רבים עם וריאציות דומות.

גרסאות חלבון p300 (EP300) הקשורות ל-E1A היו עם שני הציונים הכוללים הגבוהים ביותר, בעוד שני גנים גנטיים של Huntingtin (HTT) ו-FBXO7 היו גם בעשרת הגנים המובילים עם וריאציות רבות. אינטראקציה עם חלבון-1 (HIP1R) ו-Microtubule Associated Protein Tau (MAPT) הראו שתי גרסאות בעשרים המובילות עם הציונים הגבוהים ביותר.

Acid phosphatase 2 (ACP2), Cathepsin D (CTSD), Histon deacetylase 6 (HDAC6), ו-Parkin RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase (PRKN) הראו רק וריאציה אחת בעשרת הציונים הגבוהים ביותר.

מבין 36 גרסאות אקסוניות עם עדיפות, 31 (86%) היו מזיקים מאוד, עם ציוני דלדול תלוי ביאור (CADD) של 10 עד 20 (11 וריאציות, 31%) או מעל 20 (20 וריאציות, 56%).

לגן EP300 הייתה וריאציה אחת שציינת מעל 20, וכתוצאה מכך הערכים הגבוהים ביותר מבוססים על חומרת המחלה המשוערת כפול ציוני החשיפה לחומרי הדברה.

סיכום

המחקר מצא קשר בין גנים לתפקוד ליזוזומלי וחשיפה לחומרי הדברה ב-PD. המחקר, שבחן את הגנטיקה של 757 חולים, גילה כי 72% מהווריאציות שזוהו היו בגנים המעורבים בתפקוד הליזוזומלי.

12 גנים שהיו בעלי וריאציות מרובות או שהיו נוכחים במספר אנשים הוכיחו את הקשר בין חשיפה לחומרי הדברה והתפתחות PD.

ההשפעה של פולימורפיזם אלו על התפקוד היא ככל הנראה משמעותית מאחר ש-31 וריאנטים (31/36, 86%) שסווגו כמזיקים הראו ציוני CADD שנעו בין 10 ל-20 או מזיקים מאוד עם ערכים מעל 20.