לאחרונה eBioMedicine המחקר בוחן את הקשר בין זיהום אוויר לסיכון לסרטן המעי הגס (CRC) בהתבסס על ניתוח אפיגנומי.
לימוד: השפעת זיהום האוויר בסביבה על הסיכון וההישרדות לסרטן המעי הגס: תובנות ממחקר עוקבה פרוספקטיבי ומחקר רנדומיזציה מנדליאנית אפיגנטית. קרדיט תמונה: Peakstock / Shutterstock.com
תפקידו של זיהום אוויר בסיכון CRC
CRC הוא אחד מסוגי הסרטן הנפוצים ביותר בעולם, שהאטיולוגיה שלו קשורה למגוון רחב של אורח חיים וגורמים סביבתיים. בהקשר של גורמים סביבתיים, זיהום אוויר הסביבה הוא חיוני במיוחד, מכיוון שהוא עלול להוביל להתפתחות סרטן על ידי השפעה על המערכת הדלקתית.
תועד קשר משמעותי בין חלקיקים (PM) לבין הסיכון ל-CRC, שכיחות סרטן מערכת העיכול והכבד ותמותה. לפיכך, הכרחי להבין את המנגנון שדרכו PM משפיע על שכיחות ה-CRC. ההשפעה הסינרגטית של PM עם מזהמי אוויר אחרים, כגון תחמוצות חנקן, על שכיחות ה-CRC דורשת חקירה נוספת.
מחקרים חדשים של אסוציאציות אפיגנום-רחביות (EWAS) הדגישו שחשיפה לזיהום אוויר מובילה לשינוי בסמנים אפיגנטיים, במיוחד מתילציה של DNA (DNAm). שינוי זה גורם לדלקת שעלולה להגביר את הסיכון להתפתחות והתקדמות המחלה.
היווצרות 5-methylcytosine בדינוקלאוטידים של ציטוזין-פוספט-גואנין (CpG) המשקפים DNAm חריג זוהתה כמנגנון אפיגנטי חשוב בקרצינוגנזה של CRC. בהתחשב בממצא זה, חיוני להבין את תפקידו של זיהום אוויר ב-DNAm המשתנה, הקשור לפתוגנזה של CRC.
ניתוח אקראיות מנדלית (MR) הוא כלי רב עוצמה לזיהוי הפרעות סיבתיות. הוא משתמש בווריאציות גנטיות בתור פרוקסי לחשיפה ל-DNAm הקשורה לזיהום אוויר כדי לזהות את הגורם הסיבתי. יתרון מרכזי אחד של שיטה זו הוא מזעור סיבתיות הפוכה וגורמים מבלבלים.
לגבי המחקר
מחקר העוקבה הפרוספקטיבי הנוכחי העריך את הקשר בין חשיפת זיהום אוויר אינדיבידואלית ומשולבת עם סיכון CRC ותמותה כוללת. זה גם העריך את ההשפעות הפתולוגיות הקשורות ל-DNAm הקשור לזיהום אוויר ולאינטראקציה בין גנים לסביבה.
הקשר בין מזהמי אוויר, כולל ראש הממשלה10אחר הצהריים2.5ותחמוצות חנקן (NOx ו-NO2), ושכיחות CRC והישרדות הוערכו באמצעות דגימות רלוונטיות מקבוצת הביובנק של בריטניה (UKB). נתונים גנוטיפיים ופנוטיפיים הקשורים לבריאות התקבלו מה-UKB.
שני דגימות אפיגנטיות MR מתילציה לוקוסים של תכונה כמותית (mQTL) נערכו כדי לזהות את המנגנון הבסיסי של DNAm הקשור לזיהום אוויר. ניתוחי אינטראקציה בין גנים לסביבה וניתוחי קולקליזציה גנטיים בוצעו כדי להבהיר את ההשפעה המסרטנת הפוטנציאלית של מזהמי אוויר על ביטוי CRC.
ממצאי המחקר
סך של 428,632 משתתפים מ-UKB נשקלו, 2,401 מהם אובחנו עם CRC והיו כשירים למחקר הנוכחי. בקרב אנשים אלו זוהו 533 מקרי מוות מכל הסיבות ו-767 מקרי CRC שאובחנו לאחרונה. כדי לקבוע תמותה מכל הסיבות בקרב חולים עם CRC, נבחנו אלה עם אבחנה קודמת של CRC.
בהתאם למחקרים קודמים, המחקר הנוכחי גם הצביע על מתאם חיובי בין PM2.5 חשיפה וסיכון CRC מוגבר. ציון החשיפה לזיהום האוויר החדש שפותח (APES) הצביע על כך שחשיפה למזהמי אוויר שונים, בנפרד או במשותף, הפחיתה את שיעור ההישרדות הכוללת של CRC באופן מנה-תגובה.
ההשפעות הפרוגנוסטיות המזיקות של זיהום אוויר היו נפוצות יותר, אם כי לא מובהקות סטטיסטית, בקרב גברים, מעשנים ואלה עם פעילות גופנית לא מספקת. לפיכך, שינוי גורמי אורח חיים מסוימים עשוי להפחית את הסיכון ל-CRC.
נצפה קשר מובהק בין זיהום אוויר לבין שכיחות/הישרדות CRC. מתילציה של DNA התרחשה בתוך הגנים המקודדים לחלבונים של מוטיב BAX טרנסממברנלי המכיל חלבון 1 (TMBIM1)/דיסקינזיה התקפית (PNKD), CX-C מוטיב כימוקין receptor 5 (CXCR5) וחלבון טרנסממברני 110 (TMEM110), המתווך ההשפעות השליליות של זיהום אוויר על CRC. ממצאי הניסוי הצביעו על השפעה מזיקה כוללת של חשיפה לזיהום אוויר על התפתחות ופרוגנוזה של CRC.
זיהום אוויר מתווך את התפתחות ה-CRC דרך המסלול הדלקתי הסיסטמי, הקשור לעלייה בחומצה ריבונוקלאית (mRNA) ורמות חלבון של אינטרפרון-γ (IFN-γ), ייצור אינטרלויקין ופעילות פרו-דלקתית בדם.
ניתוחי האינטראקציה בין גנים לסביבה הצביעו על כך שחשיפה ל-PM2.5 משפיעה על אתר CpG rs876961 של הגן TMBIM1/PNKD, המשפיע על הישרדות CRC. חשיפה ארוכת טווח ל-PM2.5 נקשרה גם לעלייה ברמות חלבון תגובתיות ל-C והשראת מצב דלקתי מערכתי.
ראש הממשלה2.5אתר CpG cg16235962 קשור לגן CXCR5, המקודד לגורם דלקתי חיוני במיקרו-סביבה. אחר הצהריים2.5אתר CpG cg16947394 קשור לגן TMBIM1, בעוד שהנוכחות של rs992157 באינטרון של PNKD ו-TMBIM1s קשורה באופן משמעותי להתקדמות ורגישות ל-CRC.
מסקנות
המחקר הנוכחי אישר את ההשפעה המזיקה של זיהום אוויר הסביבה על הסיכון וההישרדות של CRC, כמו גם את ההשפעה של שינויים אפיגנטיים של TMBIM1/PNKD, CXCR5 ו-TMEM110 על פתוגנזה של CRC. יש צורך במחקרים עתידיים כדי להבהיר את המנגנון הבסיסי שבאמצעותו שינויים אפיגנטיים גורמים להתפתחות CRC. יש לציין שהמחקר הנוכחי זיהה כמה גורמים הניתנים לשינוי, כגון פעילות גופנית, עישון וזיהום אוויר, שיכולים לסייע במניעת CRC.
