מחקר פרקינסון חושף את הקשר הבלתי צפוי של דופמין לרעד

חוקרים מקרן Champalimaud שופכים אור על הקשר התמוה בין דופמין לרעד במנוחה במחלת פרקינסון, ומצאו שדופמין שמור באזורי מוח מסוימים עשוי לתרום לתסמיני רעד, ומאתגר אמונות נפוצות.

מחלת פרקינסון (PD) היא הפרעה נוירולוגית מתקדמת הידועה בתסמינים המוטוריים האופייניים לה: רעד, נוקשות ואיטיות בתנועה. בין אלה, רעד במנוחה – רעד המתרחש כאשר השרירים רפויים – הוא אחד המוכרים ביותר אך הפחות מובנים.

מחקר חדש מקרן Champalimaud שפורסם ב npj מחלת פרקינסוןבהובלת המעבדה לחוסר תפקוד של מעגלים עצביים בשיתוף עם המעבדות לנוירופסיכיאטריה ורפואה גרעינית, מציעה תובנות חדשות על הקשר המורכב בין רעד מנוחה לדופמין, שליח כימי הממלא תפקיד מפתח בתיאום התנועה.

פרדוקס הדופמין

איבוד דופמין באזורי מוח כמו ה-putamen, הקשור לוויסות תנועה, הוא סימן היכר מבוסס היטב של PD. עם זאת, בעוד שחלק מהמטופלים חווים הקלה משמעותית ברעד עם טיפולים תחליפי דופמין כמו L-DOPA, אחרים רואים שיפור מועט עד לא, או אפילו החמרה בתסמינים.

רעד הוא סימפטום נפוץ ולעתים קרובות מתיש עבור חולי PD, אבל זה תמיד היה קצת חידה. אנחנו יודעים שדופמין מעורב, אבל האופן שבו הוא משפיע על רעד אינו ישיר כמו עם תסמינים מוטוריים אחרים".

מרסלו מנדונסה, אחד הכותבים הראשיים של המחקר

החוכמה המקובלת מציעה שפחות דופמין צריך להתאים לתסמינים חמורים יותר. עם זאת, החוקרים מצאו שההפך הוא הנכון בכל הנוגע לרעד במנוחה. "באופן פרדוקסלי, גילינו שלמטופלים שמפגינים רעד יש יותר דופמין שנשמר בגרעין הקאודטי, חלק מהמוח החשוב לתכנון תנועה וקוגניציה", מסביר מנדונזה. "זה מאתגר את ההבנה המסורתית שלנו כיצד אובדן דופמין קשור לתסמיני PD".

שחקן שהתעלמו ברעדה?

תוך שימוש בנתונים של מטופלים במרכז הקליני של Champalimaud ובמאגרי מידע ציבוריים, החוקרים ניתחו מידע של למעלה מ-500 מטופלים. מערך הנתונים המגוון הזה כלל הערכות קליניות, סריקות DaT כדי להמחיש נוירונים דופמינרגיים וחיישני תנועה לבישים המודדים במדויק את חומרת הרעד.

"חיישני תנועה לבישים נתנו לנו מדידה ברורה ואובייקטיבית יותר של רעד", אומר המחבר הראשון פדרו פריירה. "על פני השטח, מטופלים עם ובלי אובדן דופמין ב-caudate נראים דומים. עם זאת, חיישנים חושפים הבדלים עדינים בתנודות הרעד שסולמות הדירוג הקליניים המסורתיים עלולים להחמיץ, והם קלים יחסית לשימוש, ומאפשרים לנו לחבר באופן אמין את הסימפטומים אליהם. מה קורה במוח".

"על ידי שילוב של נתוני הדמיה עם מדידות מחיישנים אלה, ראינו קשר ברור בין תפקוד הדופמין בגרעין הזנב לבין החומרה העולמית של רעד במנוחה", ממשיך Ferreira. "הניתוח שלנו מצביע על כך שככל שפעילות הדופמין נשמרת יותר בגוף, כך הרעד חזק יותר".

הסופר הבכיר חואקים אלבס דה סילבה, ראש המעבדה לתפקוד לקוי של מעגלים עצביים, מרים את הסיפור: "זהו המחקר הגדול הראשון שהראה בבירור קשר בין רמות דופמין שנשמרו טוב יותר בקאודאט לבין נוכחות של רעד במנוחה. למרות שחולים עם רעד במנוחה איבדו קצוות עצבים משחררי דופמין בקאודאט, למעשה יש להם יותר קצות עצבים אלו שנשמרו בהשוואה לחולים ללא רעד".

אחד הממצאים המסקרנים ביותר של המחקר היה שככל שהדופמין נשמר יותר ב-caudate בצד אחד של המוח (לכל חצי כדור יש caudate משלו), כך היה יותר רעד באותו צד של הגוף. "זה היה די בלתי צפוי", אומר אלבס דה סילבה. "בדרך כלל, כל צד של המוח שולט בתנועה בצד הנגדי של הגוף". המודל החישובי שלהם מצא שהאפקט של "אותו צד" זה יכול לנבוע משני גורמים: הדופמין הגבוה בדרך כלל בשני הזרמים בחולי רעד והאופן הלא אחיד של PD משפיע על כל צד של המוח.

סיווגים קונבנציונליים מאתגרים

מחקר זה מתבסס על עבודה קודמת של אותו צוות, שפורסם בחודש שעבר ב נוירוביולוגיה של מחלותאשר הראה את הערך של טיפול ברעד במנוחה בנפרד מתסמינים מוטוריים אחרים – סטייה מגישות מסורתיות שחיברו תסמינים אלו יחד. המחקר הקודם שלהם גילה כי רעד במנוחה משתנה עם סוג התקדמות PD: רעד, במיוחד כאשר הוא עמיד לטיפול, נפוץ יותר בחולים המציגים PD "ראשון של המוח", בעוד שאלו ללא רעד מציגים דפוס סימפטום המתאים יותר עם " PD, שבו תהליך המחלה מתחיל במעיים ומתפשט למוח.

מחקר חדש זה מרחיב את קו החקירה הזה, ומראה כי חומרת רעד המנוחה עשויה להיות קשורה למעגלים ספציפיים במוח. "אובדן דופמין ב-PD אינו אחיד – חולים שונים עלולים לאבד דופמין במעגלים שונים", מציין אלבס דה סילבה. "על ידי התמקדות ברעד במנוחה בבידוד, אנו נמצאים בעמדה טובה יותר לאתר את המסלולים העצביים הספציפיים המעורבים. למשל, רעד יכול לנבוע מחוסר איזון בדופמין בין הקאודאט לפוטמן? זיהוי מתאם ביולוגי מהימן לתסמינים בודדים הוא קריטי, שכן הוא סולל את הדרך לטיפולים ממוקדים יותר שמטרתם להקל עליהם".

"לא כל תאי הדופמין דומים", מוסיף מנדונסה. "יש להם מרכיבים גנטיים, קשרים ותפקודים שונים. זה אומר שהתאים שהמטופל מאבד או שומר יכול להשפיע על הסימפטומים שלהם. לדוגמה, רעד עשוי להיות קשור לאובדן או שימור של אוכלוסיות דופמין ספציפיות שמתחברות לאזורי מוח מסוימים. השונות הזו באובדן סוג התא יכולה להסביר עוד יותר את המגוון הרחב של תסמינים בקרב חולי PD".

השלכות על טיפול ומחקר עתידי

הצוות כבר מסתכל קדימה, אומר אלבס דה סילבה. "קשה לקבוע סיבתיות בין שימור דופמין ברעידת הקאודאט לבין רעד במנוחה בבני אדם, ולכן נרצה לבדוק זאת במודלים של בעלי חיים, שבהם נוכל לתפעל תאים ספציפיים ולצפות בהשפעות על רעד. להשתמש בטכניקות הדמיה מתקדמות, כמו סריקות דופמין PET ברזולוציה גבוהה ו-MRI, כדי לזהות צמתים מרכזיים במערכת הדופמין ולקשר אותם לתסמינים מוטוריים ספציפיים גישה זו יכולה לעזור אנו מבינים טוב יותר מדוע תסמיני PD שונים ממטופל אחד למשנהו".

המחקר מדגיש את החשיבות של הסתכלות מעבר לסיווגים כלליים ב-PD ומדגיש את הצורך בגישות ניואנסיות יותר המבוססות על הביולוגיה הבסיסית. "על ידי זיהוי המעגלים העצביים הספציפיים המעורבים, אנו מקווים לנקות את הערפל המקיף את ההטרוגניות של תסמיני PD ולתרום להתערבויות מדויקות יותר שיכולות לשפר את איכות החיים של אלה שנפגעו ממחלה זו", מסכם Mendonça.