חלבוני תיקון DNA התנהגו כמו עורכי הגוף, ומציאו כל הזמן נזק והיפוך לקוד הגנטי שלנו. החוקרים נאבקו זה מכבר להבין כיצד תאי סרטן חוטפים את אחד מהחלבונים הנקראים פולימראז תטא (POL-THETA)-לצורך הישרדותם שלהם. אולם מדענים במחקר SCRIPPS תפסו כעת את התמונות המפורטות הראשונות של POL-THETA בפעולה, וחשפו את התהליכים המולקולריים האחראים למגוון סרטן.
הממצאים, שפורסמו ב טבע ביולוגיה מבנית ומולקולרית ב- 28 בפברואר 2025, האיר כיצד פול-תטא עובר סידור מחדש מבני גדול כאשר הוא נקשר לגדילי DNA שבורים. על ידי חשיפת המבנה הקשור ל- DNA של Pol-Theta-המצב הפעיל שלו-המחקר מספק תכנית לתכנון תרופות לסרטן יעילות יותר.
כעת יש לנו תמונה הרבה יותר ברורה של איך פול-ת'טה עובד, שתאפשר לנו לחסום את פעילותה בצורה מדויקת יותר. "
גבריאל לנדר, סופר בכיר, פרופסור בחקר סקריפס
מבחינה טכנית, Pol-Theta הוא אנזים-סוג של חלבון המזרז תגובות כימיות, כולל אלה הקשורות לתיקון תאים. נזק ל- DNA הוא בעיה מתמדת עבור תאים, המתרחשת מיליוני פעמים ביום קולקטיבית לאורך כל גופנו. תאים בדרך כלל משתמשים במנגנונים מדויקים ביותר כדי לתקן את ההפסקות הללו, אך חלק מהסרטן-חלקי-חלקיקים הנובעים ממוטציות BRCA1 או BRCA2, כמו סרטן שד ושחלות מסוימים-נלכדים בתפקוד זה. במקום זאת, הם תלויים בשיטה נוטלת יותר על שגיאה, הנשלטת על ידי pol-theta.
"Pol-Theta הוא יעד חשוב, וחברות תרופות רבות רואות בכך דרך מבטיחה להתייחס לסרטן שיש להם מסלולי תיקון DNA פגומים", מוסיף הסופר הראשון כריסטופר זריו, לשעבר עמית פוסט-דוקטורט במעבדה של לנדר.
למרות שמחקרים קודמים מיפו חלקים מהמבנה של פול-תטא, האינטראקציות של האנזים עם DNA לא היו מובנות היטב.
"מה שהיה חסר זה כיצד פול-ת'טה עוסק בפועל ב- DNA, שהוא חיוני לפיתוח תרופות", אומר זריו.
מחקרים קודמים הראו כי Pol-Theta קיים בשתי צורות: טטרמר (ארבעה עותקים של האנזים) ודימר (שני עותקים). אך מדוע או איך pol-theta השתנה בין צורות אלה לא היה ידוע.
לפני מחקר זה, המבנה של פול-תטא נלכד רק במצב לא פעיל, והשאיר פער ידע משמעותי ביחס לאופן בו האנזים מתקשר עם DNA. זה היה כמו לנסות לקבוע כיצד דבורה ניגשת לצוף כשכל מה שראית אי פעם הוא פרח סגור.
"אתה יודע שהאינטראקציה חייבת לקרות, אבל מבלי לראות אותה, המנגנון נשאר תעלומה", מסביר לנדר.
בעזרת מיקרוסקופיה קריו-אלקטרונית וניסויים ביוכימיים, הצוות גילה תגלית מפתיעה תוך כדי לכידת פול-תטא בפעולה של תיקון DNA: בכל פעם ש- POL-THETA כבול לגדילים שבורים, הוא עבר בעקביות מהטטרמרית לתצורה דימרית שלא-סינה.
פעם אחת במצבו הפעיל, Pol-Theta מתקן את ה- DNA בתהליך דו-שלבי: ראשית, האנזים מחפש רצפים תואמים קטנים הנקראים "מיקרואומולוגיות" על גדילים שבורים. לאחר שנמצא רצף תואם, פול-ת'טה מחזיק את גדילי ה- DNA השבורים זה לזה, כך שניתן יהיה לתפור אותם יחד ללא אנרגיה נוספת. מרבית האנזימים דורשים דחיפה אנרגטית כדי לתפקד, אך פול-ת'טה מסתמך על המשיכה הטבעית בין תואמת רצפי DNA, ומאפשר להם לחטוף במקומם בכוחות עצמם.
"אם נוכל לחסום את התהליך הזה, נוכל להפוך את הסרטן התלוי ב- POL-THETA להרבה יותר רגיש לטיפול", אומר זריו.
חשוב לציין, פול-ת'טה מיוצר ברמות נמוכות בתאים בריאים, מה שהופך אותו למטרה מבטיחה לטיפולי סרטן. בניגוד לתאי סרטן, התלויים בפול-ת'טה כדרך לעקיפת דרכים לתיקון פגום, בריאים מסתמכים על מנגנוני תיקון מדויקים יותר הדורשים לתיקון DNA מדויק יותר של אנרגיה. מכיוון שתאים בריאים אינם זקוקים ל- POL-THETA לצורך הישרדות, חסימת פעילות האנזים ככל הנראה לא תגרום נזק נרחב לרקמה בריאה.
"מרבית התרופות לסרטן מכוונות לחלבונים הנחוצים גם בתאים בריאים", מציין לנדר. "מיקוד ספציפי של פול-תטא צריך להרוג רק תאים סרטניים, ולהוריד את הסיכוי לתופעות לוואי במהלך הטיפול."
תרופות המעכבות את Pol-Theta כבר נמצאות במחקרים קליניים, אך כיום יש לשלב אותן עם טיפולים אחרים כדי לעבוד בצורה יעילה. בעוד שמחקר זה יכול ליידע את פיתוח התרופות המדויק יותר, מחקר נוסף עשוי לחשוף תפקידים אחרים שהאנזים עשוי למלא בתפקודים סלולריים.
"אנו רוצים להבין מדוע פול-תטא קיים בצורתו הטטרמית וכיצד הוא מתקשר עם אנזימי תיקון DNA אחרים", אומר לנדר. "תובנות כאלה עלולות להוביל לדרכים חדשות למיקוד לסרטן הקשורים ל- BRCA."
בנוסף לנדר וזריו, מחברי המחקר, "עמדות מסוק פולימראז אנושי של מיקרו-רומולוגיות DNA לתיקון שבירה כפול-גדילים", כוללים את יונגהונג באי, בריאן א. סוסה-אלווארדו וטימוטי גוזי מטיפולי MoMA.
עבודה זו נתמכה במימון של המכונים הלאומיים לבריאות (F32CA288144, GM14305 ו- S10OD032467).
