תסמונת דלדול ה-DNA המיטוכונדריאלי (MTDPS) היא הפרעה גנטית נדירה המאופיינת בירידה ניכרת ב-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA). מצב זה יכול לגרום לתסמינים הכוללים חולשת שרירים, עייפות ובעיות נוירולוגיות, במיוחד המשפיעות על הכבד והמוח במקרים של MTDPS hepatocerebral. מחלות מיטוכונדריאליות, המייצגות כמה מהסוגים הנפוצים ביותר של הפרעות מטבוליות, עלולות לגרום לכשל של מערכות איברים מרובות. נכון לעכשיו, זוהו למעלה מ-400 גנים הקשורים למחלות אלו. יש לציין שרבים מהגנים הללו קשורים לאתר המגע המיטוכונדריאלי ולקומפלקס המערכת הארגונית של cristae (MICOS), מה שמדגיש את המורכבות של הגורמים הגנטיים במשחק.
במחקר בולט שפורסם ב כבד בינלאומי ב-7 בנובמבר 2024, חוקרים בראשות פרופסור יאסושי אוקזאקי מהמחלקה לאבחון ותרפיה של מחלות בלתי פתירות באוניברסיטת ג'ונטנדו, יפן, עשו התקדמות חשובה בהבנת MTDPS. צוות המחקר, כולל ד"ר קי מוראיאמה, ד"ר יושיהיטו קישיטה וד"ר איומו סוגיורה, השתמש בשילוב של רצף גנום שלם וטכניקות רצף RNA כדי לזהות וריאנט ספציפי ב- MICOS10 גן בחולה עם המחלה. "זהו הדו"ח הראשון של וריאנטים של MICOS10 ב-MTDPS hepatocerebral. הבנה כיצד פגמים במתחם זה משפיעים על היווצרות קריסטלים ותפקוד המיטוכונדריה עשויה לספק תובנות חדשות על הפתוגנזה המולקולרית העומדת בבסיס מחלה זו." מסביר פרופ' אוקאזאקי.
המחקר התמקד במטופל צעיר שהציג הפרעה חמורה בתפקוד הכבד, כולל שחמת ועיכובים התפתחותיים. למרות שעבר השתלת כבד, החולה המשיך לחוות תסמינים נוירולוגיים. בדיקות מעבדה גילו פגמים בשרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית, לצד ירידה משמעותית ברמות ה-mtDNA. כאשר ה-mtDNA ברקמת הכבד שהוסרה במהלך ההשתלה כמת, נמצא כי הוא רק 23.7% מהרמה הרגילה, מה שהוביל לאבחנה סופית של MTDPS.
ריצוף גנום שלם נוסף מצא שני גרסאות ב- MICOS10 גן שככל הנראה הסביר את הסימפטומים של החולה: האחד היה מוטציית מיסנס נוקלאוטיד בודדת, והשני היה מחיקה באקסון 1 גדול. למרות ששני העותקים של הגן היו נוכחים, רק העותק עם מוטציית המיסנס היה פעיל, כמו האקסון 1 המחיקה מנעה ביטוי של העותק השני. הביטוי המוגבל הזה מגרסה מזיקה אחת בלבד של MICOS10 סביר להניח שהפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, תורמת למצבו של המטופל.
מחקרים פונקציונליים שנערכו בתאי פיברובלסט שמקורם במטופל הראו כי שחזור MICOS10 ביטוי שיפר את הנשימה המיטוכונדריאלית, עדות על ידי צריכת חמצן מוגברת, והצילה חריגות של מבני ה-cristae בפיברובלסטים של המטופל. מחקר זה אישר את התפקיד המכריע של MICOS10 בשמירה על המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה.
הממצאים ממחקר זה מייצגים צעד גדול קדימה בהבנת מחלות המיטוכונדריה. על ידי הארת התפקיד של MICOS10המחקר פותח אפיקים חדשים פוטנציאליים לבדיקות גנטיות ולפיתוח טיפולי. פרופ' אוקאזאקי הדגיש זאת "הבהרת וריאנטים גנטיים שלא ניתן היה לזהות בעבר יכול לשפר מאוד את יעילות האבחון עבור חולים עם הפרעות במיטוכונדריה."
תובנות פורצות דרך אלו יכולות לפתוח טיפולים ממוקדים, להציע תקווה לשיקום תפקוד המיטוכונדריאלי בחולים שנפגעו. על ידי העמקת ההבנה שלנו של MTDPS והדגשת הכוח של אבחון גנטי מתקדם, מחקר זה סולל את הדרך לעתיד מזהיר יותר, ומביא אופטימיות מחודשת לאלו המתמודדים עם הפרעות מורכבות אלו.
