במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעחוקרים מדווחים על מנגנון שבו גורמים חיסוניים היקפיים עלולים להשפיע על תפקוד מערכת העצבים המרכזית (CNS) ועל ההתנהגות במתח.
רקע כללי
להפרעות הקשורות לסטרס כמו הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD) יש שכיחות עולמית גבוהה. למרות שמספר טיפולים יעילים זמינים עבור MDD, יותר משליש מהאנשים המושפעים אינם מגיעים להפוגה מלאה עם תרופות נוגדות דיכאון או טיפולים פסיכותרפיים אחרים. לחץ פסיכו-סוציאלי כרוני הוא גורם סיכון משמעותי לדיכאון.
לפיכך, חקר המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעות של מתח פסיכו-סוציאלי יכול לעזור לקדם את ההבנה של MDD ולפתח אסטרטגיות מניעה וטיפול. האינטראקציות החיסוניות בין מערכות איברים היקפיות למערכת העצבים המרכזית מוסדרות היטב, ולחץ פסיכו-סוציאלי עלול להשפיע עמוקות על תקשורת זו.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים בחנו את ההשפעות והמנגנונים של מתח פסיכו-סוציאלי על מערכת החיסון. הם השתמשו בפרדיגמת הלחץ החברתי הכרוני (CSDS), מודל עכבר מאומת של מתח פסיכו-סוציאלי, שבו עכבר אגרסיבי מכפיף את עכברי הניסוי באמצעות חשיפה חושית ומגע פיזי.
הצוות פיתח פנוטיפ של תאי חיסון מעכברים בקרה ללא לחץ (CON), רגישים ללחץ (SUS) ועמידים (RES). CSDS הפחית את תאי B והגדיל את המונוציטים והנויטרופילים הדלקתיים בעכברי RES ו-SUS. יתרה מכך, הערכת תת-אוכלוסיות לויקוציטים בחולי MDD גילתה לויקוציטוזיס באמצעות עלייה במספר נויטרופילים ומונוציטים ביחס לביקורות בריאות.
החוקרים הבחינו כי מספר הנויטרופילים והמונוציטים במחזור היה מתאם חיובי עם מתח נתפס. לאחר מכן, הם בחנו לויקוציטים במוחם של עכברים ללא קרום המוח לאחר CSDS. הם ראו עלייה ספציפית במונוציטים דלקתיים בעכברי SUS רק ביחס לעכברי CON. לא היו הבדלים בלוקוציטים אחרים ובתאי חיסון תושבי המוח.
מונוציטים מוגברים ב-leptomeninges ניכרו רק בעכברי SUS. ב-dura, עליות מונוציטים נרשמו בעכברי RES ו-SUS. תדירות המונוציטים הייתה ללא שינוי במקלעת הכורואיד. רצף RNA חשף חתימה תעתיק פרו-דלקתית בעכברי SUS. לאחר מכן, הצוות חקר היכן סחר מונוציטים במוח.
לשם כך הם ביצעו מיפוי אנטומי של מונוציטים. באופן עקבי, מונוציטים מוגברים אושרו בעכברי SUS בלבד. ספירת תאים באזורי מוח לימביים, כולל הגרעין האקומבנס (NAc), נמצאה בקורלציה גבוהה עם יחס האינטראקציה החברתית (SI). מספר מוגבר של מונוציטים ב-NAc נמצא בקורלציה עם התנהגות מוגברת של הימנעות חברתית.
לעומת זאת, סחר מוגבר במונוציטים לא נצפה בקליפת המוח הקדם-מצחית (PFC). לאחר מכן, בוצע רצף RNA חד-תא על מונוציטים הסוחרים במוח בעקבות CSDS כדי לבחון את תפקידם בהימנעות חברתית. מקבץ ללא פיקוח חשף ארבעה אשכולות לפי פרופילים תעתיקים. מספר גנים הקשורים לתהליכים דלקתיים הווסרו באחד מהאשכולות (אשכול 0) המועשרים בעכברי SUS ביחס לעכברי RES ו-CON.
ניתוח מונחים של אונטולוגיה גנטית (GO) של גנים של אשכול 0 מווסתים העלה מעורבות במטריקס חוץ-תאי (ECM), מרחב חוץ-תאי (ECS) ותהליכי חימצון-הפחתת. מטריקס מטלופרוטאינז 8 (Mmp8) היה בין הגנים המובילים המועשרים במסלולי ECM ו-ECS והיה גם בין הגנים המבוטאים ביותר במונוציטים במחזור בעכברי SUS.
מוּגדָל Mmp8 ביטוי לא זוהה במונוציטים מ-dura, choroid plexus ולפטomeninges בעכברי SUS, מה שמצביע על כך שמונוציטים במחזור יכולים להיות מקור ה-MMP8 הסביר במוח. בנוסף, עליות הנגרמות על ידי מתח ברמות חלבון MMP8 אושרו בפלזמה לאחר CSDS. רמות MMP8 הראו מתאם שלילי עם יחס SI.
בעוד שרמות הפלזמה של MMP3 היו גבוהות יותר, השינויים בעכברי SUS ו-RES היו דומים לעכברי CON, מה שמצביע על כך ש-MMP8 היה מווסת באופן ייחודי בעכברי SUS בלבד. חוץ מזה, רמות MMP8 מוגברות בסרום צוינו בחולי MDD ביחס לביקורות בריאים, אשר נמצאו בקורלציה חיובית עם מתח נתפס. MMP8 היה מוגבר ב-NAc של עכברי SUS אך לא ב-PFC.
הצוות יצר עכברים כימריים עם דלדול סלקטיבי של Mmp8, במיוחד בלוקוציטים היקפיים. עכברים אלו הראו פחות הימנעות חברתית בעקבות CSDS. יתר על כן, דלדול לא השפיע על התנהגויות אחרות שאינן קשורות ללחץ חברתי. Mmp8עכברים מדוללים הראו ECS מופחת של NAc. Mmp8 דלדול גם החליש את ההתרגשות הנוירונית הנגרמת על ידי מתח.
מסקנות
הממצאים חשפו מנגנון מובהק שבו מתח מקדם אינטראקציות של תאי חיסון היקפיים עם המוח ומווסת התנהגות חברתית. נדרשות חקירות נוספות כדי לזהות גורמים אחרים המשפיעים על הומאוסטזיס ECS. יחד, התוצאות מציעות תובנות לגבי תפקידם של מנגנונים נוירואימוניים בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות, ומדגישות ש-MMP שמקורו במיאלואידים יכולים להיות מטרות טיפוליות חדשות להפרעות הקשורות ללחץ.
