מחקר חדש ממרכז הסרטן Moffitt מראה שעיכוב רב-סלקטיבי של RAS(ON) יכול לחסום ישירות את צמיחת הגידול ולהפעיל את המערכת החיסונית, ומציע את הגישה הממוקדת הראשונה לחולים עם מלנומה מוטנטית מסוג NRAS, צורה אגרסיבית של סרטן עור עם אפשרויות טיפול מוגבלות מעבר למעכבי נקודת ביקורת חיסונית. תוצאות המחקר פורסמו ב מחקר אימונולוגיה של סרטן. זה מראה את הפוטנציאל לתגובות עמידות, מניח את הבסיס לניסויים קליניים עתידיים וסטנדרט חדש אפשרי של טיפול.
מה הופך את המלנומה המוטנטית ל-NRAS כל כך קשה לטיפול בהשוואה לסוגים אחרים של מלנומה?
בניגוד לחולים עם מלנומה מוטנטית BRAF, שיכולים להפיק תועלת משילובי טיפול ממוקד מרובים שאושרו על ידי ה-FDA, לאנשים עם מחלת NRAS-מוטנטית אין אפשרויות כאלה. סטנדרט הטיפול מסתמך כיום על מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, שפועלים היטב עבור חלק מהמטופלים אך לא עבור כולם. רבים אינם מצליחים להגיב או שבסופו של דבר מפתחים התנגדות. עבור קבוצה זו, ברגע שהאימונותרפיה מפסיקה לפעול, אפשרויות הטיפול מוגבלות ביותר. זו הסיבה שפיתוח טיפול ממוקד במלנומה מוטנטית מסוג NRAS היה צורך כה חשוב ובלתי מסופק בתחום.
כיצד פועל דרקסונרסיב (RMC-6236) או מקבילו הפרה-קליני RMC-7977 בתוך הגוף?
חלבוני RAS פועלים כמתגים מולקולריים רבי עוצמה המניעים את צמיחת הסרטן. מוטנט RAS תקוע במצב "מופעל", מאותת ללא הרף לגידול לגדול, לשרוד ולהתחמק מהתקף חיסוני. Daraxonrasib הוא חלק ממחלקה חדשה של תרופות שנועדו למקד את הצורה הפעילה, או "על", של RAS, משהו שחוקרים נאבקו להשיג במשך עשרות שנים. על ידי קשירה לחלבוני RAS פעילים (NRAS, HRAS ו-KRAS), תרופות אלו חוסמות את מסלול האיתות MAPK במורד הזרם שמזין את צמיחת הגידול. זה לא רק גורם לתאי סרטן להפסיק להתחלק ולמות, אלא גם הופך את הגידול לגלוי יותר למערכת החיסון.
איזה תפקיד מילאה מערכת החיסון בתגובות הטיפול שנצפו במחקר זה?
התגובה החיסונית התבררה כקריטית. טיפול במעכב RAS הוביל לעלייה בתאי CD4+ ו-CD8+ T מופעלים, תאי החיסון המרכזיים המזהים והורגים תאי גידול. זה גם הפחית אוכלוסיות של תאים מדכאים שמקורם במיאלואיד, שבדרך כלל עוזרים לגידולים להתחמק ממערכת החיסון. בניסויי מעבדה, כאשר תאי T אלו התרוקנו, התרופה לא הצליחה עוד לחסל גידולים. זה אומר לנו שהתרופה לא רק פועלת ישירות על הסרטן אלא גם עובדת יד ביד עם ההגנה החיסונית של הגוף כדי להשיג תגובות עמידות.
האם היו מטופלים מעורבים במחקר זה, ואם כן, אילו סוגי תוצאות הם חוו?
שני חולי Moffitt עם מלנומה מתקדמת של NRAS-מוטנטית טופלו כחלק מניסוי קליני מוקדם של Daraxonrasib. מטופל אחד חווה תגובה מלאה, כלומר לא נותר גידול שניתן לזהות בסריקות, בעוד שלאחר הייתה תגובה חלקית עם הצטמקות משמעותית של הגידול. זהו רגע ציון דרך מכיוון שזו העדות הראשונה לכך שמעכבי RAS יכול לעבוד בקבוצה ספציפית זו של חולי מלנומה. אם הממצאים המוקדמים הללו יחזיקו מעמד בניסויים גדולים יותר, זה יכול לייצג את הטיפול הממוקד הראשון שפותח אי פעם עבור מלנומה מוטנטית NRAS.
מהם השלבים הבאים לפני שטיפול זה יוכל להיות זמין יותר למטופלים?
Daraxonrasib נמצא כעת בניסוי קליני שלב 1, המתמקד בעיקר בביסוס בטיחות, סבילות ומינון אופטימלי. לאחר השלמת שלב זה, התרופה תצטרך לעבור לניסויים בשלב 2 ו-3 כדי להעריך את יעילותה בקבוצות מטופלים גדולות ומגוונות יותר. אם זה מפגין תועלת משמעותית ועמידה עם תופעות לוואי ניתנות לניהול, זה עלול להוביל בסופו של דבר לאישור ה-FDA וסטנדרט טיפול חדש. אבל חשוב לציין שתהליך זה לוקח זמן, והשלבים הבאים יהיו חיוניים לאישור ההבטחה שאנו רואים כעת.
מחקר זה נתמך בחלקו על ידי Revolution Medicines ו- Melanoma Research Alliance.
