מדענים גילו דרך לכוון לשברים מעגליים חמקמקים של DNA המניעים את ההישרדות של כמה מסוגי הסרטן האגרסיביים ביותר, וסוללים את הדרך לטיפולים עתידיים.
בשלושה מאמרים פורצי דרך שפורסמו היום ב טֶבַעמדענים מצוות Cancer Grand Challenges eDyNAmiC ומשתפי הפעולה הבינלאומיים שלהם במכון פרנסיס קריק ובאוניברסיטת קולג' בלונדון (UCL) שופכים אור על ההתנהגות הייחודית של DNA חוץ-כרומוזומלי (ecDNA), מבני DNA קטנים ומעגליים הנפוצים בחלק מהמקרים. הקשה ביותר לטיפול בסרטן.
המסמכים מזהים, בפעם הראשונה, כיצד למקד ספציפית לתאים סרטניים המכילים DNA ממאיר זה, ממצא שעלול להפוך סרטן אגרסיבי – כגון גליובלסטומה, סרטן שד שלילי משולש או סרטן ריאות של תאים קטנים – להרבה יותר קלים לטיפול בעתיד.
המחקר חושף עד כמה ecDNA נפוץ בסוגי סרטן ומסביר כיצד הוא מאפשר לגידולים לשנות במהירות את הגנום שלהם כדי להתנגד לטיפול.
במאמר אחד, החוקרים זיהו תרופה המכוונת והורגת באופן ספציפי תאים סרטניים המכילים ecDNA תוך שמירה על תאים נורמליים.
Team eDyNAmiC ממומן באמצעות Cancer Grand Challenges, יוזמת מחקר שנוסדה במשותף על ידי Cancer Research UK והמכון הלאומי לסרטן בארה"ב ומופקת על ידי צוות בינלאומי בהשתתפות מדענים בסטנפורד רפואה, מכון פרנסיס קריק ו-UCL.
המסמכים החדשים חושפים יותר על המבנה של ecDNA ומדגישים כיצד תרופות עתידיות לסרטן עשויות למקד אותו כדי לעצור את המחלה על עקבותיה.
רבים מסוגי הסרטן האגרסיביים ביותר תלויים ב-ecDNA להישרדות, וככל שסוגי הסרטן הללו מתקדמים, ecDNA מניע את ההתנגדות שלהם לטיפול, ומשאיר לחולים אפשרויות מועטות. על ידי מיקוד ל-ecDNA, נוכל לחתוך את חבל ההצלה של הגידולים הבלתי פוסקים הללו, ולהפוך פרוגנוזה איומה לפרוגנוזה הניתנת לטיפול".
ד"ר דיוויד סקוט, מנהל האתגרים הגדולים של הסרטן, חקר הסרטן בבריטניה
ראש צוות eDyNAmiC ופרופסור לפתולוגיה בסטנפורד רפואה, ד"ר פול מישל, אמר:
"חשבנו שאנחנו מבינים את המבנה של גנומים סרטניים, אבל למעשה, משהו חשוב מאוד היה חסר. גילוי ה-DNA החוץ-כרומוזומלי, עד כמה הוא נפוץ באמת ומה הוא בעצם עושה, חושף שכבה חדשה של מורכבות באבולוציה של הסרטן. זה לא רק מקל על שינויים גנטיים מהירים אלא גם מדגיש את האסטרטגיות הערמומיות שבהן משתמשים תאי סרטן כדי להתחמק מטיפול, לדכא את המערכת החיסונית ולשרוד הבנת ecDNA חיונית פיתוח טיפולים חדשניים שיכולים להערים על היריבים הבלתי פוסקים הללו. אנו מקווים שתגליות אלו יניבו תועלת לחולים עם צורות הסרטן האגרסיביות ביותר."
ה-DNA שלנו מאוחסן בדרך כלל בתוך מבנים הנקראים כרומוזומים שנמצאים כמעט בכל תא בגוף. הם מבטיחים שכאשר תאים מתחלקים, ה-DNA שלהם מועתק בצורה מדויקת לתאים חדשים.
עם זאת, ecDNA קיים מחוץ לכרומוזומים במעגלים זעירים של חומר גנטי נוכל. החלקיקים הבורחים הללו נושאים גנים חשובים המניעים סרטן ואינם פועלים לפי אותם כללים כמו DNA כרומוזומלי, מה שמאפשר לתאים סרטניים להסתגל במהירות, להתחמק מטיפולים ולגדול ללא שליטה.
הנוכחות של ecDNA נדירה בתאים אנושיים רגילים, וכאשר היא מופיעה, היא קשורה לעיתים קרובות למחלות מסוימות או לתהליכים תאיים לא תקינים.
המעבדה של ד"ר מישל בסטנפורד גילתה לראשונה את התפקיד הקריטי שממלא ecDNA באבולוציה ועמידות לטיפול בסוגי סרטן אגרסיביים במאמר ציון דרך שפורסם ב-2014.
בשנת 2022, יוזמת Cancer Grand Challenges (CGC) העניקה 20 מיליון ליש"ט לד"ר מישל ולצוות של מומחים מוכרים בינלאומיים, כולל מובילים משותפים לעיתונים, ד"ר הווארד צ'אנג וד"ר מריאם ג'מאל-הנג'אני, כדי לקחת את הידע שלנו על ecDNA הלאה. .
המאמרים שפורסמו היום מייצגים כמה מהתגליות החשובות ביותר שהגיעו מצוות CGC eDyNAmiC, המורכב ממדענים מ-13 מכוני מחקר ברחבי העולם.
הממצאים העיקריים מכל מאמר:
מאמר 1: הביולוגיה הייחודית של ECDNA
ecDNA ממלא תפקיד ייחודי וכאוטי בסרטן. בניגוד לשכפול המובנה של DNA רגיל, ecDNA משתכפל בצורה מהירה ובלתי צפויה, ומשנה באופן דרמטי את המבנה הגנטי שלו במשך כמה דורות. הכאוס הזה מועיל לגידול, ומאפשר לו לגדול במהירות, להתפשט באגרסיביות ולפתח עמידות לטיפולים.
-
כמה ecDNAs יכולים לעבור יחד לתאים חדשים, לשבור את הכללים הרגילים של תורשה גנטית ולאפשר לתאים לרשת יתרונות מרובים בבת אחת. במקרים אחרים, ecDNAs מופצים בצורה לא אחידה במהלך חלוקת התא, מה שיוצר יותר שונות. יחד, תהליכים אלו מסייעים לתאים סרטניים להסתגל ולגדול מהר יותר מאשר תאים רגילים.
מאמר 2: ההשפעה של ECDNA בקליניקה
לחולים עם סרטן המכילים ecDNA יש בדרך כלל תוצאות גרועות יותר וכמות ה-ecDNA נוטה לעלות במהלך הטיפול, מה שמצביע על כך ש-ecDNA עשוי לשחק תפקיד בעמידות לטיפול.
באמצעות נתונים מפרויקט 100,000 הגנומים של Genomics England שנמצא בספריית המחקר הלאומית לגנומיקה, נותחו נתוני רצף גנום שלם מכמעט 15,000 חולי סרטן על פני 39 סוגי גידולים. חוקרים ממכון פרנסיס קריק ו-eDyNAmiC גילו עד כמה ecDNA משמעותי בסרטן:
- כמעט 17.1% מדגימות הגידול ממערך הנתונים הזה הכילו ecDNA, עם שיעורים גבוהים במיוחד שנצפו בסרטן השד.
- רוב סוגי הסרטן במערך נתונים זה היו בשלב מוקדם, מה שמצביע על כך שהשכיחות בפועל של ecDNA עשויה להיות אפילו גבוהה יותר, מכיוון שהוא נוטה להופיע בתדירות גבוהה יותר בסרטן בשלבים מאוחרים יותר.
- חתימות מוטציות מסוימות שנמצאו ב-DNA של הגידול, כמו אלה הקשורות לעישון טבק, נמצאו בקורלציה חיובית עם נוכחות ecDNA.
- הם גילו ש-ecDNAs לא נושאים רק גנים מעודדי סרטן; הם גם מכילים גנים שעוזרים לתאי הסרטן להתחמק ממערכת החיסון. יש לכך השלכות משמעותיות על עד כמה חולים עם רמות גבוהות של ecDNA יגיבו לטיפולים אימונותרפיים.
חוקר eDyNAmiC במכון פרנסיס קריק, ד"ר כריס ביילי, אמר:
"עבודה זו הראתה עד כמה נפוצים ecDNA בסרטן וכיצד נוכחותם קשורה לעיתים קרובות להישרדות ירודה יותר של חולים. מצאנו שבנוסף להנעת צמיחת הסרטן, ecDNAs רבים נושאים גנים שיכולים לדכא את מערכת החיסון, ואולי לעזור לגידולים להתחמק. עבודה זו סוללת את הדרך למחקר עתידי שמטרתו להגביל את השכפול של ecDNA, בתקווה לשפר את התוצאות עבור חולי סרטן."
עבודה זו היא מהמעבדה לאבולוציה של סרטן ואי-יציבות הגנום בהדרכת פרופסור צ'ארלס סוונטון במכון פרנסיס קריק, בשיתוף עם צוות eDyNAmiC.
מאמר 3: התרופה הראשונה המיועדת ל-ECDNA
הביולוגיה הייחודית של ecDNA מספקת יתרונות משמעותיים לגידולים שהם מאכלסים – אך גם מציירת מטרה על הגב שלהם. במאמר זה, חוקרים זיהו תרופה (BBI-2779, שפותחה על ידי חברת הביוטכנולוגיה, Boundless Bio) אשר מכוונת והורגת באופן ספציפי תאים סרטניים המכילים ecDNA תוך שמירה על תאים נורמליים.
בבדיקות עם עכברים, BBI-2779 הפחית ביעילות את צמיחת הגידול ומנע עמידות לתרופה אחרת לסרטן ששימשה במחקר.
BBI-2779 פועל על ידי מיקוד לחלבון בשם CHK1 אשר ממלא תפקיד מגן כאשר ecDNA מעתיק את ה-DNA שלו.
שתי מכונות מולקולריות פועלות לאורך ה-ecDNA – האחת מעתיקה אותו, והשנייה קוראת אותו כדי ליצור חלבונים – אבל כמו שתי רכבות שנוסעות לאורך מסילה אחת, הן חייבות להתחלף או להסתכן בהתנגשות. בתאי סרטן עם ecDNA, תהליך עדין זה נמצא כל הזמן בסיכון לגרימת נזק חמור ל-DNA.
כדי למנוע את זה, תאים מסתמכים במידה רבה על CHK1, אך כאשר CHK1 מעוכב עם BBI-2779, הם אינם מסוגלים לתקן נזקי DNA, וכתוצאה מכך למותם.
מעכבי CHK1 נמצאים בפיתוח קליני כבר זמן מה, בשל הפוטנציאל שלהם להפריע לצמיחת תאים, אך ההתפתחות של BBI-2779 מבטיחה במיוחד. זה חזק יותר וסלקטיבי מאוד, ויכול להועיל לחולים עם ecDNA, ומציע דרך ברורה יותר לזהות חולים שעשויים להגיב בצורה הטובה ביותר. התקדמות זו עשויה לסלול את הדרך לאפשרויות טיפול ממוקדות יותר לסוגי סרטן אגרסיביים.
בהתבסס על עבודתם, הצוות חוקר כיצד ecDNA משבית את המערכת החיסונית ובוחן דרכים להפעיל אותה מחדש. הם גם חושפים מנגנונים מורכבים אחרים הקשורים ל-ecDNA, בתקווה שיוכלו להתמקד בהם בטיפולים חדשים.
Boundless Bio ממשיכה במחקר זה כדי לקבוע אם ל-BBI-2779 תהיה אותה השפעה בחולים אנושיים.
