מחקר פורץ דרך חושף השפעות גנטיות ספציפיות למין על לחץ הדם

מחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Medicine הדגים הטרוגניות גנטית של השפעות לחץ הדם (BP) בין המינים.

לימוד: ארכיטקטורה גנטית ספציפית למין של לחץ דם. קרדיט תמונה: Chompoo Suriyo/Shutterstock.com

רקע כללי

חשיפות ואינטראקציות סביבתיות משפיעות על תכונות לחץ דם בעלות ארכיטקטורה גנטית מורכבת ומוגדרת היטב, עם כ-30% עד 50% תורשתיות.

יתר לחץ דם הוא תורשתי מאוד וגורם סיכון משמעותי למחלות לב וכלי דם (CVDs). יתר לחץ דם וריבוי CVDs מראים פערי מין בהצגה קלינית, תוצאות ושכיחות.

זיהוי יעדים לוויסות לחץ דם להפחתת סיכוני CVD חיוני לשיפור האסטרטגיות לשיפור בריאות הלב וכלי הדם. למרות שהשפעות מבוססות מין על ביטוי גנים מוגדרות, הקשר שלהן עם לחץ דם נותר לא ידוע.

לפיכך, הגדרת השפעות גנטיות לפי מין יכולה לשפר את ההבנה של גנים BP/יתר לחץ דם ואת הוויסות והרלוונטיות הקלינית שלהם.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, חוקרים ביצעו מחקרים משולבים בין מין ובין מרובדים (נשים וגברים בלבד) מחקרים הקשורים לגנום (GWAS) של תכונות BP תוך שימוש במשאב הביובנק של בריטניה (בריטניה) (UKB).

דגימות נשיות וזכריות שוות נוצרו כדי להגדיר הבדלי מין באסוציאציות גנטיות. באופן ספציפי, נקבות ממדגם UKB המקורי נבחרו על סמך מוצא וגיל כדי להתאים לזכרים ביחס של 1:1.

נכללו שתי קבוצות שכפול – קבוצת המחקר האפידמיולוגיה הגנטית על בריאות והזדקנות של מבוגרים (GERA) והמשאב של מישיגן Genomics Initiative (MGI).

GWAS מרובדי מין ומשולב-מיני של תכונות לחץ דם חשפו 510, 310 ו-555 לוקוסים הקשורים לתכונות לחץ דופק (PP), BP סיסטולי (SBP) ו-BP דיאסטולי (DBP), בהתאמה.

29 אסוציאציות חדשות של תכונה-נוקלאוטיד בודד (SNP) נחשפו. למרות גדלי מדגם שווים, זוהו פי 1.8 יותר לוקוסים בניתוחים של נשים בלבד מאשר בניתוחים של גברים בלבד.

בסך הכל, זוהו 142 אסוציאציות ספציפיות לזכר ו-412 אסוציאציות ספציפיות לנשים-SNP. ניתוחים ספציפיים למין אלה גילו פי 2.9 יותר לוקוסים ספציפיים לנשים מאשר לוקוסים ספציפיים לזכר.

לאחר מכן, הוגדרו השפעות מיניות דו-מורפיות (SDEs) (כהבדל בכיוונים ובגדלי ההשפעה של אסוציאציות BP בכל מקום לפי מין) והושוו לאסוציאציות ספציפיות למין.

החוקרים צפו יותר הבדלי כיוונים עבור לוקוסים שהתגלו בניתוח SDE מאשר עבור לוקוסים ספציפיים למין הקשורים למין אחד בלבד בניתוחים מרובדים מין.

יתרה מכך, בניתוחי שכפול, נותחו תכונות BP בקבוצות GERA ו-MGI עבור אסוציאציות שזוהו בניתוחי UKB, ונערכה מטה-אנליזה של תוצאות האסוציאציות של GERA ו-MGI.

המתאם בין גדלי ההשפעה בין ניתוחי גילוי ושכפול היה גבוה באופן עקבי. המטה-אנליזה הראתה כי 54 נקודות לחץ דם לגברים בלבד, 94 נקבות בלבד ו-278 לוקוסי BP ממין משולב עמדו בסף המובהקות המתוקן בונפרוני.

יתר על כן, לוקוסים עליונים מ-GWAS או SDEs נשאלו בנתוני התעתיק של רקמות גנוטיפ (GTEx) משלוש רקמות עורקים של דגימות משולבות מין כדי למפות גנים הקשורים ל-cis-expression quantitative trait trait (eQTL) שלהם.

בנוסף, גנים הקשורים ל-eQTL קיבלו עדיפות על ידי ניתוח קולקליזציה. זה הראה ש-24 ו-62 גנים עברו קולקאליזציה עם לוקוסים הקשורים ל-BP ספציפיים לזכר ולנקבה, בהתאמה.

יש לציין כי אף גנים לא זוהו בו-זמנית כספציפיים לנשים או לזכרים עבור תכונה כלשהי, ורק 8.7% מהגנים זוהו בקטגוריות שאינן ספציפיות למין ולמין. זה מרמז על סבירות נמוכה של גנים להתייצב עם לוקוסים שאינם ספציפיים למין ולמין.

כמו כן, קיימת סבירות גבוהה יותר ל-colocalization בין לוקוסים הקשורים ל-BP-ספציפיים למין ולגנים ה-eQTL העורקים שלהם מאשר לוקוסים שאינם ספציפיים למין. לאחר מכן, גנים נבחרו כמועמדים חזקים מוטים מין לניתוחי העשרה של מוטיב קולטן גרעיני (NR).

המוטיב 'RAR: RXR(NR), DR0' הועשר בגנים עורקים מוטים לנשים. מוטיבים של 'TR4(NR), DR1' ו-'Erra(NR)' הקשורים ל-NR של האשכים ולקולטנים הקשורים לאסטרוגן, הועשרו בגנים מוטים לזכר.

גנים לא-מין-ספציפיים BP-loci-linked הועשרו במוטיבים 'Nur77(NR)' ו-'HNF4a(NR), DR1' הקשורים למטבוליזם מיטוכונדריאלי מקרופאג ולוויסות גורם גרעיני של הפטוציטים, בהתאמה.

לאחר מכן, הוערכה העשרה באתר הקישור של גורם שעתוק. קולטן אסטרוגן 1 (ESR1) הראה את ההעשרה הגבוהה ביותר ב-TFBS.

יתר על כן, ציונים פוליגניים (PGSs) המבוססים על לוקוסים עליונים שזוהו ב-GWAS מרובדים מין או משולב מין נבדקו עבור קשרים ליתר לחץ דם במשאב MGI.

חיזוי של יתר לחץ דם באמצעות PGS בניתוחים משולבים במין או בשכבות מין הראה שהשטח מתחת לעקומת ההפעלה האופיינית של המקלט היה 0.8, עם ביצועים טובים יותר בניתוחים לנשים בלבד.

בנוסף, PGS_DBP ו-PGS_SBP היו קשורים באופן מובהק עם רעלת הריון ודיספלסיה פיברומוסקולרית. לאחר מכן, ה-PGS מ-BP GWAS משולב במין או בשכבות מין הוערכו לגבי קשרים עם CVDs שיש להם הבדלים בין המינים משמעותיים מבחינה קלינית.

ה-PGSs עבור תכונות PP, SBP ו-DBP היו קשורות באופן מובהק לרוב ה-CVDs, ללא קשר לשאלה אם PGSs נוצרו מתוצאות GWAS משולבות מין או מרובדות מין.

דיסקציה של העורקים הכליליים הראתה את הקשרים המשמעותיים ביותר עם PGSs עבור DBP ו-SBP, בעוד למדידות מימד אבי העורקים היו הקשרים המשמעותיים ביותר עם PGSs עבור PP.

מסקנות

ביחד, החוקרים ביצעו GWAS מקיף עבור BP. הממצאים מצביעים על הטרוגניות גנטית של השפעות לחץ דם בין המינים; ההשפעות הגנטיות היו בולטות יותר אצל נקבות, והשפיעו על ויסות הגנום וסיכוני CVD.

לוקוסים רבים הדגימו קשרים ספציפיים למין עם CVDs באמצעות קישורי לחץ דם גנטיים, הכוללים חלקית ויסות שעתוק הורמוני מין. בסך הכל, התוצאות משפרות את ההבנה של פערי מין ב-BP ו-CVDs.