כדי לתמלל את המידע הכלול בגנים שלנו או לתקן את עשרות ההפסקות המתרחשות מדי יום ב-DNA שלנו, האנזימים שלנו חייבים להיות מסוגלים לגשת ישירות ל-DNA כדי לבצע את תפקידיהם. עם זאת, בגרעין התא, גישה זו מוגבלת מכיוון שגדילי ה-DNA לרוב מפותלים בחוזקה ועמוסים סביב חלבונים כמו חוטים סביב סלילים.
לחוקרים מהמעבדה הלאומית של לורנס ברקלי (מעבדת ברקלי), UC Berkeley, המכון לביולוגיה של מערכות ו-Université Laval יש כעת הבנה טובה יותר של תסביך החלבון שיוצר גישה ל-DNA ארוז, TIP60. הכרת המבנה וההתנהגות המפורטים של TIP60 יכולה לספק תובנות לגבי מחלות שונות שבהן קומפלקס החלבון ממלא תפקיד, כגון אלצהיימר וסוגי סרטן שונים. העבודה דווחה בכתב העת מַדָע ב-1 באוגוסט.
עבודה משותפת זו מפגישה בין מבחני מבנה ותפקוד בצורה עוצמתית כדי ליידע אותנו כיצד המכלול המקרו-מולקולרי המורכב הזה מבצע את תפקידו לווסת את קריאת הגנום שלנו. המבנה של ה-TIP60 האנושי חושף כיצד האבולוציה הובילה למיזוג של שתי פונקציות מולקולריות נפרדות למכלול אחד, תוך התאמה מחדש של האופן שבו מודולים מבניים מתאחדים כך שיתאימו לפונקציונליות הכפולה שלו."
אווה נוגלס, מדענית בכירה בפקולטה במעבדת ברקלי, פרופסור באוניברסיטת ברקלי, וחוקר המכון הרפואי הווארד יוז
החוקרים הצליחו לחקור את מבנה הקומפלקס הזה, המורכב מ-17 חלבונים, ואת יחסי הגומלין בין מרכיביו. הם השתמשו במספר גישות, כולל מיקרוסקופ קריו-אלקטרון ברזולוציה גבוהה במעבדת נוגלס באוניברסיטת ברקלי. טכנולוגיה זו, שזיכתה שלושה מדענים בפרס נובל בכימיה ב-2017, מאפשרת למדענים לראות את מבנה החלבונים בקנה מידה אטומי.
"מיקרוסקופ קריו-אלקטרון ברזולוציה גבוהה מאפשרת לחקור את המבנה המולקולרי של מערכות ביולוגיות מורכבות כמו חלבונים, דבר ששום שיטה אחרת לא אפשרה בעבר", הסביר ז'אק קוטה, פרופסור בפקולטה לרפואה באוניברסיטת לאבל, חוקר ב- מרכז המחקר CHU de Quebec-Université Laval, ומנהיג שותף של המחקר.
כדי לשפוך אור על המבנה של TIP60, נוגלס והצוות שלה במעבדת Berkeley ו-UC Berkeley טיהרו וחקרו דגימות שהוכנו על ידי קבוצת Côté. "לפרופסור נוגלס יש לא רק גישה לציוד המיוחד הנדרש לביצוע ניתוח מסוג זה, אלא שהמומחיות שלה במיקרוסקופ קריו-אלקטרון ברזולוציה גבוהה מוכרת בכל העולם", אמר.
תקלה ב-TIP60 קשורה למספר סוגים של סרטן, כולל המעי הגס, הריאות, השד, הלבלב, הקיבה ומלנומה גרורתית. זה קשור גם להפרעות נוירולוגיות כמו אלצהיימר.
"כאשר הגישה ל-DNA מוגבלת, האנזימים שמתקנים שבירות ב-DNA אינם יכולים לתפקד, ונזק תאי משמעותי יכול להתרחש", אמר קוט. "אותה בעיה יכולה להתרחש עם גנים מדכאי גידולים. כדי שהם יבואו לידי ביטוי, TIP60 חייב להיות מסוגל ליצור פתח לתוך ה-DNA".
Côté אמר כי הבנה טובה של המבנה של TIP60 חיונית אם אנו מקווים לפתח טיפולים ממוקדים חדשים למחלות הקשורות לרמות נמוכות של TIP60, כולל אלצהיימר.
"עבור מחלות אלו, נוכל לפתח מולקולות הנקשרות לאתרים הפעילים של TIP60 על מנת להפעיל אותו", אמר קוט.
הוא הוסיף כי עבור סרטן, מתן מעכבי TIP60 לרקמות מושפעות עשויה אולי להאט באופן מקומי את ההתרבות של תאים סרטניים.
"כרגע אין מעכבי TIP60 טובים", אמר, "עכשיו, כשהמבנה של המתחם הזה ידוע, אנחנו מקווים שדברים יזוזו".
