העניין הציבורי בתרופות הידועות כאגוניסטים לקולטן פפטיד-1 של גלוקגון, הנקראים גם GLP-1 RAs, גברה בשנים האחרונות, כאשר סוגים פופולריים כמו semaglutide (הנמכרים בשמות מותגים כמו Ozempic ו-Wegovy) הפכו ידועים בהשפעות הירידה במשקל שלהם.
תרופות אלו מקורן כטיפול בחולים עם סוכרת מסוג 2, ולמרות שכולן מסווגות כ-GLP-1 RA, ישנם הבדלים קטנים מולקולריים ביניהן. זה הניע את הרוקחת והחוקרת הקלינית קתרין "קייטי" דרינגטון, PharmD, MS, עוזרת פרופסור לקרדיולוגיה במחלקת הרפואה של אוניברסיטת קולורדו, לחקור אם ההבדלים המולקולריים הללו עלולים להוות סיכונים בריאותיים שונים לחולים.
המחקר שהתקבל, פורסם בכתב העת הרפואי רשת JAMA פתוחההסתכלו על נתוני הבריאות של 21,790 חיילים משוחררים עם סוכרת מסוג 2 כדי להשוות בין שלושה GLP-1 RAs שונים – liraglutide, semaglutide ו-dulaglutide – ולהעריך אם לתרופות יש סיכוני כליות, קרדיווסקולריים או תמותה שונים.
בסופו של דבר, דרינגטון ושותפיה מצאו שלכל שלוש התרופות היו סיכונים נמוכים יחסית – ממצא מבטיח בהתחשב בכך שגרסאות גנריות של לירגלוטיד הופכות לזמינות בשוק והתרופה צפויה להפוך לשימוש נרחב יותר. עם זאת, היא מציינת כי נדרש מחקר נוסף כדי לאשר את הממצאים הללו.
"ממצאי המחקר שלנו מצביעים על כך שכל שלוש התרופות דומות למדי מבחינת יעילות ובטיחות", אומר דרינגטון, שהוא גם חבר סגל במרכז למבוגרים ולילד למחקר תוצאות ומדעי הלידה. "הידע הזה גורם למטופלים להרגיש הרבה יותר טוב, וזה גורם לרופאים כמוני להרגיש טוב יותר לגבי רישום התרופות האלה".
הצורך במחקר הזה
מתוך יותר מ-38 מיליון אמריקאים הסובלים מסוכרת, על פי הערכות, 90% עד 95% מהם סובלים מסוכרת מסוג 2, על פי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן. בטווח הארוך, סוכרת מסוג 2 מגבירה את הסיכון של אדם לפתח מחלות לב וכלי דם ומחלת כליות, מסביר דרינגטון. מחלות לב וכלי דם, במיוחד, הן גורם התמותה המוביל באוכלוסיית חולים זו.
מוקד רפואי מתפתח הוא תסמונת קרדיווסקולרית-כליות-מטבולית (CKM), המזהה את יחסי הגומלין בין סוכרת, מחלות לב וכלי דם ומחלת כליות כרונית. רופאים פועלים לטפל באנשים בצורה מקיפה יותר על ידי בחינת האופן שבו מצבים שונים אלה חופפים ומשפיעים על המטופלים.
"עכשיו, כשאנחנו מטפלים באנשים במתכונת מקיפה יותר עם תסמונת CKM, אנחנו יכולים גם ללמוד אנשים בצורה מקיפה יותר על ידי בחינת כיצד טיפולים מסוימים עשויים להשפיע או לא יכולים להשפיע על בריאותם הכללית", אומר דרינגטון.
במהלך השנים, חוקרים מצאו ש-GLP-1 RA מציעים שפע של יתרונות נוספים מלבד הורדת רמת הסוכר בדם, כולל עזרה בשיפור בריאות הלב והכליות של החולים.
"אלה תרופות שובר קופות, ואנחנו עדיין עובדים כדי להבין איך הן מציעות את ההשפעות הנהדרות האלה, כולל איך הן משפיעות על הכליות", היא אומרת.
מינהל המזון והתרופות האמריקני אישר לירגלוטיד, סמאגלוטיד ודולגלוטיד כאפשרויות טיפול למניעת תוצאות של מחלות לב וכלי דם בחולים עם סוכרת. עם זאת, כשמדובר בכליות, ה-FDA אישר רק סמגלוטייד להאטת התקדמות מחלת כליות כרונית בחולים עם סוכרת ומחלת כליות כרונית.
"למיטב ידיעתנו, לא היה ניסוי ראש בראש כדי להשוות את הבטיחות של תרופות אלו לגבי תוצאות לבריאות הלב וכליות. רצינו להתערב ולנסות למלא את הפער המחקרי הזה", אומר דרינגטון. "מכיוון שהתרופות הללו נמצאות בשימוש נרחב כל כך, הן לרוב יקרות, וכל כך הרבה אנשים מתקשים לגשת אליהן, חשוב שנדע עד כמה הן יעילות ובטוחות בהשוואה לגורמים אחרים".
מה הנתונים מראים
דרינגטון מתאר את מערכת הבריאות של המחלקה לענייני חיילים משוחררים כ"אוצר של נתונים", המציע מידע רחב על מטופלים ותרופותיהם. זו הסיבה שהיא בחרה להשתמש בנתוני מערכת הבריאות כדי לערוך מחקר יעילות השוואתי על לירגלוטיד, סמאגלוטיד ודולגלוטיד. לאחר ביצוע ניתוח יסודי, דרינגטון ושותפיה גילו שיש מעט הבדלים בין שלוש התרופות מבחינת הסיכונים שהן מהוות לכליות ולמערכת הלב וכלי הדם.
"הם נראו מאוד דומים זה לזה, מה שמרמז שללא קשר לאיזו תרופה חולה מחליט לקחת, כל שלוש האפשרויות בטוחות למדי, וזה באמת מנחם", היא אומרת.
עם זאת, היו כמה הבדלים שהנתונים הראו בין התרופות. לדוגמה, ל-Liraglutide היה סיכון נמוך יותר לתמותה מכל הסיבות (כלומר המספר הכולל של מקרי מוות מכל סיבה שהיא) לעומת dulaglutide, מסביר דרינגטון.
"זה הפתיע אותנו מכיוון שהנחנו שהתרופות הללו השפיעו על המערכת באופן דומה מכיוון ששתיהן מונעות ביעילות מחלות לב וכלי דם", היא אומרת. "בהסתכלות על התוצאה הזו, קשה לדעת אם זה ממצא אמיתי או אם יש משהו אחר שמניע את זה. יש צורך במחקר נוסף כדי לשחזר את הממצאים הללו".
הבדל נוסף שהם שמו לב היה שלסמגלוטיד היה סיכון גבוה יותר לחולים לחוות אבני מרה, אם כי הסיבה לכך אינה ידועה במלואה, היא מוסיפה.
"זה לא מדאיג, כשלעצמו. באופן כללי, אירועים מסוג זה היו ממש נדירים, מה שאישר לנו שוב שהתרופות האלה הן סוכנים בטוחים למדי", היא אומרת. "למטופלים, אני ממליץ לדבר עם הרופא שלך לגבי התרופה שעשויה להתאים לך ביותר מבחינת עלות, גישה דרך נוסחת הביטוח שלך ונוחות."
הצורך בחקירה נוספת
למרות שמחקר זה סיפק תוצאות מנחמות, דרינגטון מציין כי נדרש מחקר נוסף כדי לאמת את הממצאים.
"אנחנו רוצים לראות את המחקר הזה מאומת מחוץ למערכת הבריאות של VA באוכלוסיות כלליות יותר, מכיוון שה-VA מורכב ברובו מזכרים לבנים מבוגרים, אז אנחנו צריכים לראות אם הממצאים האלה משוכפלים באוכלוסיות חולים אחרות", היא אומרת.
דרינגטון גם מדגיש שיש צורך בניסויים קליניים אקראיים המשווים ישירות בין החומרים השונים זה לזה, כמו השוואת לירגלוטיד לסמגלוטיד.
"עד כמה שהמחקר הזה נהדר, אתה לא יכול לקבוע באופן סופי קשר של סיבה ותוצאה אם זה לא נעשה במסגרת ניסויים קליניים", היא אומרת. "ובהתחשב בכך שסמגלוטיד הוא היחיד שאושר על ידי ה-FDA להאטת מחלת כליות, חשוב לערוך את ההשוואות הללו ולהעריך אם תרופות אחרות צריכות להיות מאושרות גם על ידי ה-FDA."
גם תרופות GLP-1 RA ממשיכות להתפתח. Tirzepatide, למשל, היא תרופה לסוכרת מסוג 2 המכוונת הן לקולטני GLP-1 והן לקולטני הפוליפפטיד המעכב קיבה (GIP), מה שהופך אותה לתרופה יעילה וחזקה יותר. תרופה נוספת בפיתוח, retratrutide, פועלת על שלושה קולטנים: GLP-1, GIP והקולטן לגלוקגון.
"התקווה היא שתרופה אחת תוכל לכוון למספר קולטנים כדי לעזור לתקוף את המצב הזה ובו זמנית להוריד את רמת הסוכר בדם ולמנוע מצבים בריאותיים אחרים מלהתרחש", אומר דרינגטון. "עם tirzepatide עכשיו בשוק, נצטרך להשוות אותו ל-GLP-1 RAs אחרים אלה כדי להעריך את היעילות והבטיחות שלו."
הערה מיוחדת: מחקר זה מקורו, ומומן על ידי, Srinivasan Beddhu, MD, וצוותו בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת יוטה. דרינגטון עשתה את המחקר הזה כחלק משיתוף הפעולה שלה עם הצוות.
