במסע שלהם להבין כיצד סרטן משתרש, גדל ומתפשט, מדענים חקרו בחצי המאה האחרונה את הסטיות הגנטיות ואת המוזרויות המיקרו-סביבתיות של גידולים והתאים המרכיבים אותם. מחקרים כאלה ממשיכים להניב תגליות שמניעות היום מהפכה בטיפול בסרטן. בינתיים, טכנולוגיות חדשות אפשרו בשנים האחרונות בדיקה מפורטת יותר של האופן שבו גידולים מקיימים אינטראקציה ביוכימית עם שאר הגוף כדי לתמוך בגדילה והישרדות שלהם.
מחקר בהובלת Yibin Kang ו-Yong Tang של לודוויג פרינסטון עכשיו מוסיף מימד חדש לדיוקן המתהווה של הגידול בהקשר שלו. דווח בגיליון הנוכחי של מטבוליזם של תאיםממצאיה חושפים כיצד גידולים מגיעים לרוחב הגוף ומכוונים תהליכים פיזיולוגיים הנשלטים על ידי איבר מרוחק כדי להגן על עצמם בעקיפין מפני התקפות חיסוניות.
המחקר שלנו מוסיף לגוף ההולך וגדל של עדויות המראות כיצד סרטן יכול לפעול כמחלה מערכתית על ידי יצירת קווי תקשורת בין הגידולים שלו לאיברים רחוקים ולא סרטניים. מצאנו שחלקיקים קטנים המשתחררים מגידולים מתכנתים מחדש את חילוף החומרים של השומן בכבד כדי לערער עוד יותר את תפקודם של תאי CD8+ T, הכוחות העיקריים נגד גידולים של מערכת החיסון".
ייבין קאנג, לודוויג פרינסטון
החוקרים גם מדגימים שבתאי כבד ובתאי CD8+ T, metadherin-חלבון המקודד על ידי הגן MTDH, שבין היתר עוזר לווסת את חילוף החומרים בשומן – מתווך את ההצלבה המטבולית-אימונית הזו.
"הממצאים שלנו חושפים כיצד גן שבדרך כלל שימושי לתפקוד פיזיולוגי יכול להפוך לפגיעות בסרטן", אמר טאנג. "הוכחנו גם במודלים פרה-קליניים שחסימת MTDH הן בתאי הכבד והן בתאי CD8⁺ T – אך, במיוחד, לא רק אחד מהם – משפרת חסינות נגד גידולים, מפחיתה את הגדילה והגרורות של גידולים ומשפרת את היעילות של אימונותרפיה. זה מצביע על כך שהתמקדות טיפולית ב-MTDH עשויה להציע אסטרטגיה חדשה לטיפול בסרטן".
Metadherin אינו חדש בעולם הסרטן. הקבוצה של קאנג גילתה לפני שנים ש-MTDH מתבטא מאוד בתאי סרטן השד, שם הוא מניע גרורות, תומך בתאים ממאירים תחת מתחים שונים, כמו כימותרפיה, ועוזר לסכל חסינות נגד גידולים. הצוות שלו גם הדגים במודלים של עכברים שעיכוב של MTDH בתאי גידול מדכא את הצמיחה והגרורות של סרטן השד, הערמונית, הריאות והמעי הגס. המחקר הנוכחי מראה כי ה-MTDH המתבטא על ידי כבד לא סרטני ותאי CD8+ T תומך גם הוא בצמיחת גידול וגרורות, אך במנגנון שונה מאוד – דרך השפעותיו על הפיזיולוגיה המערכתית.
ניסויים ראשוניים גילו לקאנג, טאנג ועמיתיו כי דיכוי הגידול שנצפה בעכברים חסרי הגן MTDH נבע בחלקו משינויים בתגובה החיסונית. עם זאת, קשה היה לקבוע מה בדיוק היו השינויים האלה. לאחר תמיהה במשך שנתיים על הבעיה, החוקרים גילו באמצעות סדרה מכרעת של ניסויים בהשתלת מח עצם כי ההשפעה תלויה בשיבוש MTDH בתאי CD8+ T ובתאי כבד.
קאנג, טאנג ועמיתיהם שיתפו פעולה עם המעבדה של מנהל לודוויג פרינסטון, ג'ושוע רבינוביץ, מוביל בניתוח דינמי רחב היקף של חילוף חומרים מערכתי, כדי לברר מדוע זה המצב. יחד, החוקרים מצאו ש-MTDH המתבטא על ידי תאי מארח, לא תאי סרטן, שולט בחילוף החומרים השומנים המערכתית בעכברים הנושאים גידולים.
המחקרים שלהם גילו כי שלפוחיות/חלקיקים חוץ-תאיים (EVP), חבילות זעירות הקשורות לממברנה המשתחררות לזרם הדם על ידי גידולים, מעבירות שליחים מולקולריים לתאי חיסון מסוימים בכבד, מה שגורם לייצור שלהם של גורמים המשבשים את תפקוד עיבוד השומן התקין של הכבד. השיבוש הזה מסתמך על מפל איתות בתאי כבד התלוי ב-MTDH, והשפעתו נטו היא הצטברות של שומן בכבד ורמות שומנים גבוהות יותר בדם. זה יוצר סביבה מערכתית עשירה בשומנים כדי לערער את הכושר והתפקוד של תאי CD8+ T, מה שמעדיף את צמיחת הגידול.
אובדן MTDH בתאי כבד משחזר את פירוק השומנים בכבד ושומר על סביבה מערכתית דלת שומנים בדם בעכברים נושאי גידול, ולמרבה העניין, נראה שאין לו השפעות מזיקות.
"עם האובדן המתואם של MTDH בתאי T ותאי כבד, תאי CD8⁺ T חודרים לגידול היו מתאימים יותר מבחינה מטבולית, פחות מועדים למוות מתוכנת ורוצחים יעילים יותר של תאים סרטניים", אמר טאנג. "וראינו חסינות משופרת נגד גידולים ודיכוי צמיחת גידול וגרורות עם אובדן MTDH על פני מספר מודלים של סרטן."
החוקרים גם מדגימים שהפרעה של MTDH בתאי כבד ותאי T בעכברים משפרת את ההשפעות של אימונותרפיה נגד חסימת נקודת ביקורת נגד PD-1, המגרה את תגובת תאי ה-CD8+ לסרטן.
"נראה כי MTDH הוא אחד מאותם גנים נדירים שהתפתחו כדי לעזור לאורגניזמים להסתגל לזמינות המזון המשתנה על ידי קידום אחסון אנרגיה יעיל", אמר קאנג. "עבודה קודמת הראתה שעכברים חסרי MTDH עמידים להשמנת יתר ומחלות כבד שומני הנגרמות על ידי תזונה, אך חוץ מזה מתפתחים וחיים כרגיל. הסרטן אימץ את התוכנית המטבולית העתיקה הזו כדי לתמוך בצמיחה שלו ולדכא חסינות נגד גידולים. זו הסיבה ש-MTDH יכול להיות מטרה טיפולית אטרקטיבית: גידולים יכולים להסתמך על מסלול בריא ללא רקמות גדולות".
