אנשים יורשים שני עותקים של כל גן -; אחד מכל הורה -; בטוח כישלון אבולוציוני כדי להבטיח הישרדות גם כאשר אחד מהם אינו מתפקד.
עבור גנים מדכאי סרטן כמו BRCA1חוקרים שיערו זה מכבר שעתק בריא יחיד עדיין יכול להגן מפני התפתחות גידול. ובכל זאת נשים עם אחד מזיק BRCA1 מוטציה נוטות הרבה יותר לפתח סרטן שד -; סיכון המוסבר באופן מסורתי על ידי מוטציה שנייה שמתעוררת בשלב מאוחר יותר בחיים, פוגעת בעותק הבריא של הגן ומעוררת מחלה.
אבל האם הדוגמנית הזו מספרת את כל הסיפור?
סביר להניח שלא, על פי ממצאי מחקר חדש שהובילו מדענים מבית הספר לרפואה בהרווארד.
המחקר, שפורסם בנובמבר 11 גנטיקה של הטבעמראה שגם בהיעדר פגיעה מוטציונית שניה, עותק פגום בודד של BRCA1 הופך את תאי השד לפגיעים יותר לסרטן ומספיק כדי להצית צמיחת גידול.
העבודה שלנו מספקת תשובה למה שהיתה שאלה מתמשכת בתחום. זה מראה למה ואיך אפילו עותק פגום בודד של BRCA1 יכול לשנות תאים באופן שמאיץ סרטן. הממצאים שלנו מראים שהשערת שני המכות של התפתחות סרטן מציעה רק הסבר חלקי".
ג'ואן ברוז', מחברת מחקר בכירה, פרופסור לואיז פוטה פייפר לביולוגיה של התא ב-HMS
המחקר מצביע על כך שתאים עם יחיד BRCA1מוטציה יכולה איכשהו לקדם תאי שד לפתח סרטן בדרכים שחוקרים לא הבינו עד תום.
אם ישוכפלו במחקר נוסף בבני אדם, התוצאות עשויות לספק טיפולים חדשים שחוסמים BRCA1אפקט הפתיחה של.
"התוצאות שלנו מבהירות את ההבנה שלנו כיצד BRCA1סרטן שד מונע מתעורר ופותח אפשרויות חדשות למניעת סרטן, כגון טיפולים המכוונים לתכנות מחדש של תדלוק סרטן המתרחש בתוך התא לפני שהגידולים מתחילים להיווצר", אמרה מחברת המחקר הראשונה כרמן לי, חוקרת פוסט-דוקטורט במעבדת ברוז' .
טיפולים כאלה יכולים לתת לאנשים עם BRCA1מוטציות אפשרויות חדשות למניעת סרטן, אשר נחוצות מאוד. כרגע, נשים עם BRCA1שינויים יכולים לבחור בהתבוננות ערה, המבטיחה גילוי מוקדם אך אינה מורידה את הסיכון לסרטן; הם יכולים לקחת כימותרפיה מונעת, שיתרונותיה עדיין לא ברורים; או שהם יכולים לעבור כריתות שד מניעתיות שמפחיתות את הסיכון לסרטן השד ב-95 אחוזים, אבל הניתוח הוא דרסטי, משנה חיים ויקר.
כיצד פגמים ב BRCA1 דלק גנים לצמיחת גידול
רוב סוגי הסרטן נוצרים כאשר שברים ב-DNA של התא אינם מזוהים ואינם מתוקנים, מה שמאפשר לתא הפגוע להוציא ממנו עותקים פגומים. הפסקות DNA כאלה הן שכיחות, אבל לרוב, אין להן השפעה מועטה מכיוון שהגוף פיתח דרכים לשלוט בסרטן באמצעות קבוצת גנים המנטרת תאים לאיתור נזק ל-DNA, מתקנים שבירות ב-DNA או, כאשר כל השאר נכשל, מספרים על פגמים. תאים להשמדה עצמית.
BRCA1 שייך למשפחה של גנים מדכאי גידולים, אשר מייצרים חלבונים המתקן DNA פגום. בדרך כלל, עותק מתפקד בודד של גן מספיק כדי להבטיח תפקוד תקין גם כאשר העותק השני פגום.
תחת הדגם הזה עם שני פגעים, אומר ברוז', עותק רגיל אחד של BRCA1 אמור להיות מסוגל לבצע תיקון DNA גם כאשר העותק השני מושבת על ידי מוטציה תורשתית. המשמעות היא שאובדן מוחלט של יכולת תיקון ה-DNA לא מתרחש אלא אם כן העותק השני של BRCA1 גם פגום.
פגיעה מוטציונית אחת מספיקה כדי לקדם סרטן
כדי לקבוע אם השערת שני המכות מסבירה במלואה BRCA1בעקבות סרטן השד, החוקרים עקבו אחר שתי קבוצות של עכברים. לקבוצה הראשונה היה עותק אחד פגום ואחד רגיל של BRCA1 הגן, בעוד שלשני היו שני עותקים תקינים של הגן. לאחר מכן, המדענים כיבו בו זמנית את העותק הרגיל של הגן בקבוצה הראשונה והשביתו את שני העותקים הרגילים בקבוצה השנייה. זה הותיר את שני העכברים ללא כל הגנה BRCA1 פוּנקצִיָה.
על פי השערת שני המכות, גידולים יתפתחו בשיעורים דומים בערך באותו זמן בשתי הקבוצות. אבל להפתעת החוקרים זה לא היה המקרה. הקבוצה שהתחילה עם אחד בריא ואחד פגום BRCA1 העתק פיתח גידולים בבלוטת החלב בערך 20 שבועות לפני הקבוצה שהחלה את דרכה עם שניים מתפקדים כרגיל BRCA1 עותקים אבל אז איבדו את שניהם.
"זה מצביע על כך שהשערת שני המכות לבדה אינה מסבירה את השכיחות המוקדמת יותר של סרטן השד בבעלי חיים עם עותק פגום בודד", אמרה ברוז'. "אם זה היה, סרטן היה מתפתח בו זמנית בשתי קבוצות העכברים".
התצפית העלתה שזה לא רק אובדן ספונטני של BRCA1 פונקציה שהאיצה את הסרטן. נוכחות של עבר בירושה BRCA1 המוטציה בהתחלה גם גרמה איכשהו לקבוצת העכברים הראשונה לסרטן.
כיצד עותק פגום אחד יכול לקדם תאים לסרטן
אבל איך מוטציה בודדת מעודדת התפתחות גידול?
כדי לענות על שאלה זו, השוו החוקרים תאי בלוטת החלב משתי קבוצות העכברים. התאים של הקבוצה עם עותק פגום יחיד של BRCA1 הגן הראה שינויים מובהקים בארגון ובאריזה של DNA שהופכים גנים מסוימים מקדמי סרטן לנגישים יותר. באופן ספציפי, תאים אלה הכילו שינויים במבנה ובארגון של הכרומטין, החומר שעוזר לארוז ולתחזק DNA בגרעין התא.
חלק מהשינויים הללו הזכירו שינויים שנראו בתאים שכבר הפכו לסרטניים. לדוגמה, תאים עם אחד פגום BRCA1 בעותק היו שינויים בכרומטין שגרמו לגן שנקרא WNT10A נוטה יותר להפעלה. גן זה ידוע בתפקידיו בוויסות חלוקת תאים וצמיחתו. פעילות יתר בגן זה עלולה להוביל לצמיחת תאים חריגה, המעודדת סרטן. יש לציין, מבנה הכרומטין סביב WNT10A הגן הפך פתוח ונגיש יותר עבור גורמי שעתוק כמו JUN לעגן ולהפעיל את הביטוי שלו, ובכך הוביל להצתה מהירה יותר של התפתחות הגידול.
התוצאות גם מעלות שאלות רחבות יותר לגבי התפתחות סרטן מעבר לסרטן השד. שאלה אחת כזו היא האם קיימים שינויים דומים באחרים BRCA1סרטן הקשור, כגון סרטן השחלות הנובע מהחצוצרות. שאלה נוספת היא האם שינויים דומים עשויים להתרחש בסוגי סרטן אחרים המונעים על ידי מוטציות גנטיות תורשתיות.
"אנחנו נרגשים להתייחס לשאלות האלה בעתיד", אומרת כרמן לי.
מחבר, מימון, גילויים
מחברים נוספים כללו את אליסה קורדס, מייקל אוג'יי אוליפנט, מאיורה תומס, לורה מ. סלפורס, פרנצ'סקה סילבסטרי, נומדה גירניוס, ג'יאנמרקו רינלדי, ג'ייסון ג'יי זולר, האנה שפירו, כריסטינה ציוביקאס, קושלי פ. גופטה, כולם מבית הספר לרפואה של הרווארד; S. Aidan Quinn, ו-Cigall Kadoch, Dana-Farber Cancer Institute and Broad Institute; Shailja Pathania, אוניברסיטת מסצ'וסטס; אביב רגב, מכון ברוד וג'ננטק; ו- Senthil K. Muthuswamy, המרכז לחקר הסרטן במכון הלאומי לסרטן.
עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי מתנת קרן גריי, מלגת פוסט-דוקטורט של Susan G. Komen, מלגת פוסט-דוקטורט של Croucher, מתנת קרן מחקר משפחתית של גולדברג, פרס Komen Scholar SAC180002, ומענק המכון הלאומי לסרטן R35 CA242428.
רגב היא מייסדת שותפה ומחזיקה במניות Celsius Therapeutics, בעלת מניות בחברת Immunitas. היא הייתה חברת מועצת ייעוץ מדעית ב-Thermo Fisher Scientific, Syros Pharmaceuticals, Neogene Therapeutics ואסימוב עד 31 ביולי 2020. רגב עובדת ב-Genentech מאז אוגוסט 2020 ויש לה הון עצמי ברושה.
