על פני השטח, הפרעת התנועה amyotrophic lateral sclerosis (ALS), הידועה גם בשם מחלת לו גריג, וההפרעה הקוגניטיבית frontotemporal lobar degeneration (FTLD), העומדת בבסיס הדמנציה הפרונטומפורלית, מתבטאות בדרכים שונות מאוד. בנוסף, ידוע שהם משפיעים בעיקר על אזורים שונים מאוד במוח.
עם זאת, רופאים ומדענים ציינו כמה קווי דמיון במהלך השנים, ומחקר חדש ב תָא מגלה שלמחלות יש חפיפות יוצאות דופן ברמה התאית והמולקולרית, וחושפות מטרות פוטנציאליות שיכולות להניב טיפולים החלים בשתי ההפרעות.
המאמר החדש, בהובלת מדענים ב-MIT וב-Mayo Clinic, עקב אחר דפוסי ביטוי RNA ב-620,000 תאים המשתרעים על פני 44 סוגי תאים שונים על פני קליפת מוח מוטורית וקורטקס פרה-פרונטלי מדגימות מוח שלאחר המוות של 73 תורמים שאובחנו עם ALS, FTLD, או שלא הושפעו נוירולוגית. .
התמקדנו בשני אזורי מוח שציפינו שיושפעו באופן דיפרנציאלי בין שתי ההפרעות. מסתבר שברמה המולקולרית והתאית, השינויים שמצאנו היו כמעט זהים בשתי ההפרעות, והשפיעו על תת-קבוצות כמעט זהות של סוגי תאים בין שני האזורים".
מנוליס קליס, מחבר בכיר שותף של המאמר ופרופסור במעבדה למדעי המחשב ואינטליגנציה מלאכותית ב-MIT
ואכן, אחד הממצאים הבולטים במחקר גילה שבשתי המחלות הנוירונים הפגיעים ביותר היו כמעט זהים הן בגנים שהם מבטאים, והן באופן שבו הגנים הללו השתנו בביטוי בכל מחלה.
"הדמיון הזה היה די בולט, מה שמצביע על כך שתרופות לטיפול ב-ALS עשויות לחול גם על FTLD ולהיפך", אמרה הסופרת המקבילה הראשית, מרים היימן, פרופסור חבר במכון Picower ללמידה וזיכרון ובמחלקה למדעי המוח והקוגניציה ב-MIT. "המחקר שלנו יכול לעזור להנחות תוכניות טיפוליות שכנראה יהיו יעילות עבור שתי המחלות."
היימן וקליס שיתפו פעולה עם הסופרת הבכירה ורוניק בלזיל, אז פרופסור חבר למדעי המוח במאיו קליניק פלורידה, כיום מנהלת מרכז המחקר של ALS באוניברסיטת ונדרבילט.
הבנה מרכזית נוספת מהמחקר היא שתורמי מוח עם צורות תורשתיות לעומת ספורדיות של המחלה הראו שינויים דומה בביטוי הגנים, למרות שלפני כן חשבו שיש להם סיבות שונות. זה מצביע על כך שתהליכים מולקולריים דומים עלולים להשתבש במורד הזרם של מקורות המחלות.
"הדמיון המולקולרי בין הצורה המשפחתית (המונוגנית) לצורות הספורדיות (הפוליגניות) של הפרעות אלה מצביע על התכנסות של אטיולוגיות מגוונות למסלולים משותפים", אמר קליס. "יש לכך השלכות חשובות הן על הבנת ההטרוגניות של המטופל והן על הבנת הפרעות מורכבות ונדירות באופן רחב יותר".
פרופילים כמעט בלתי ניתנים להבחנה
חפיפה זו הייתה ברורה במיוחד, מצא המחקר, כאשר הסתכלו על התאים המושפעים ביותר. ב-ALS, הידוע כגורם לשיתוק מתקדם ובסופו של דבר למוות, התאים בסכנת הכחדה ביותר במוח הם נוירונים מוטוריים עליונים (UMN) בשכבה 5 של הקורטקס המוטורי. בינתיים בדמנציה פרונטו-טמפורלית וריאנטית התנהגותית (bvFTD), הסוג הנפוץ ביותר של FTLD שמאופיין במקום זאת בשינויים באישיות ובהתנהגות, הנוירונים הפגיעים ביותר הם נוירוני ציר, או תאי von Economo, שנמצאים בשכבה 5 של אזורי מוח קדמיים יותר.
המחקר החדש מראה כי בעוד התאים נראים שונים תחת המיקרוסקופ, ויוצרים קשרים ברורים במעגלי המוח, ביטוי הגנים שלהם בבריאות ובמחלות בכל זאת דומה להפליא.
"נוירוני UMN ונוירוני ציר לא נראים דומים ואינם חיים באזורים שונים מאוד במוח", אמר סבסטיאן פינדה, המחבר הראשי של המחקר, וסטודנט לתואר שני בפיקוח משותף של היימן וקליס. "היה מדהים לראות שהם נראים כמעט בלתי ניתנים להבחנה ברמה המולקולרית ומגיבים בצורה מאוד דומה למחלות."
החוקרים מצאו שרבים מהגנים המעורבים בשתי המחלות מעורבים בריסים ראשוניים, מבנים זעירים דמויי אנטנה על פני התא שחשים שינויים כימיים בסביבה הסובבת של התא. ריסים נחוצים להנחיית הצמיחה של אקסונים, או סיבי עצב ארוכים שהנוירונים מאריכים כדי להתחבר עם נוירונים אחרים. תאים התלויים יותר בתהליך זה, בדרך כלל אלה עם ההקרנות הארוכות ביותר, נמצאו פגיעים יותר בכל מחלה.
הניתוח מצא גם סוג אחר של נוירון, המבטא מאוד את הגן SCN4B ואשר לא היה קשור בעבר לאף אחת מהמחלות, חלקו גם רבים מאותם מאפיינים והראו שיבושים דומים.
"ייתכן ששינויים באוכלוסיית התאים המאופיינת בצורה גרועה זו עומדים בבסיס תופעות שונות של מחלות רלוונטיות מבחינה קלינית", אמר היימן.
המחקר מצא גם שהתאים הפגיעים ביותר הביעו גנים הידועים כקשורים גנטית לכל מחלה, מה שמספק בסיס מכניסטי פוטנציאלי לחלק מהאסוציאציות הגנטיות הללו. דפוס זה לא תמיד המקרה במצבים נוירודגנרטיביים, אמר היימן. לדוגמה, מחלת הנטינגטון נגרמת ממוטציה ידועה בגן האנטינגטין, אך הנוירונים המושפעים ביותר אינם מבטאים האנטינגטין יותר מאשר תאים אחרים, והדבר נכון לגבי גנים מסוימים הקשורים למחלת אלצהיימר.
בהסתכלות מעבר לנוירונים, המחקר אפיין הבדלים בביטוי גנים בסוגי תאי מוח רבים אחרים. יש לציין כי חוקרים ראו מספר סימנים לבעיות במערכת הדם של המוח. מחסום הדם-מוח (BBB), מערכת סינון המווסתת באופן הדוק אילו מולקולות יכולות להיכנס או לצאת מהמוח דרך כלי דם, נחשבת לפגיעה בשתי ההפרעות.
בהתבסס על האפיון הקודם של כלי הדם של המוח האנושי והשינויים שלו במחלת הנטינגטון ואלצהיימר על ידי היימן, קליס ומשתפי פעולה כולל מנהל מכון פיקוור לי-הוי צאי, החוקרים מצאו שחלבונים הדרושים לשמירה על שלמות כלי הדם מופחתים או אינם במקומם בניוון עצבי. . הם גם מצאו הפחתה של HLA-E, מולקולה הנחשבת לעכבת פירוק BBB על ידי מערכת החיסון.
בהתחשב בקווי הדמיון המולקולריים והמכניסטיים הרבים ב-ALS וב-FTLD, היימן וקליס אמרו שהם סקרנים מדוע חלק מהחולים מופיעים עם ALS ואחרים עם FTLD, ואחרים עם שניהם אך בסדרים שונים.
בעוד שהמחקר הנוכחי בדק נוירונים מוטוריים "עליונים" במוח, היימן וקליס מבקשים כעת לאפיין גם נוירונים מוטוריים "תחתונים" מחוברים בחוט השדרה, גם בשיתוף עם בלזיל.
"ניתוח התא החד שלנו חשף מסלולים ביולוגיים משותפים רבים על פני ALS, FTLD, הנטינגטון, אלצהיימר, דמנציה של כלי דם, דמנציה בגוף Lewy ועוד כמה הפרעות ניווניות נדירות אחרות", אומר קליס. "סימני ההיכר הנפוצים הללו יכולים לסלול את הדרך לגישה מודולרית חדשה לדיוק ופיתוח טיפולי מותאם אישית, שיכולה להביא תובנות ותקווה חדשות נחוצות".
בנוסף לפינדה, בלזיל, קליס והימן, המחברים האחרים של המחקר הם Hyeseung Lee, Maria Ulloa-Navas, Raleigh Linville, Francisco Garcia, Kyriaktisa Galani, Erica Engelberg-Cook, Monica Castanedes, Brent Fitzwalter, Luc Pregent, Mahmad Gardashli, מייקל דטור, דיאנה ורה-גרסיה, אנדרה האקה, ביורן אוסקרסון, מליסה מורי ודניס דיקסון.
התמיכה במחקר הגיעה מהמכונים הלאומיים לבריאות, Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings, The JPB Foundation, The Picower Institute for Learning and Memory, The Robert Packard Center for ALS Research at Johns Hopkins, The LiveLikeLou Foundation, The Gerstner Family Foundation, The מרכז Mayo Clinic לרפואה מותאמת אישית, וקרן ריפוי אלצהיימר.
