ניתוח גנום חסר תקדים קושר שינויים במבנה המוח לסיכונים גנטיים למחלת פרקינסון ול-ADHD, ומציע אפשרויות טיפול חדשות.
לִלמוֹד: ניתוח גנומי של נפחי מוח תוך-גולגולתיים ותת-קורטיקליים מניב ציונים פוליגניים המסבירים שונות בין אבות. קרדיט תמונה: Marcin Janiec/Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Genetics, קבוצת חוקרים זיהתה לוקוסים גנטיים הקשורים לנפח תוך גולגולתי (ICV) (חלל כולל בתוך הגולגולת המכיל את המוח, נוזל המוח והדם) ונפחי מוח תת-קורטיקליים.
הוא חקר את ערכם הניבוי על פני אבותיו ואת הקשרים שלהם להפרעות נוירו-התפתחותיות ונוירו-פסיכיאטריות.
רֶקַע
מבני מוח תת-קורטיקליים הם חיוניים בהפרעות פסיכיאטריות, נוירולוגיות והתפתחותיות, המשפיעים על תפקודים מרכזיים כמו למידה, זיכרון ושליטה מוטורית. ICV קשור גם לתכונות נוירו-פסיכיאטריות.
מחקרי אסוציאציה רחבה של הגנום (GWAS) חשפו קשרים גנטיים משותפים בין מבני מוח ותכונות התנהגותיות. עם זאת, נדרש מחקר נוסף כדי לזהות עוד וריאנטים גנטיים ולהבהיר את תפקידם במבנה המוח ובמחלות באוכלוסיות מגוונות.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי התבסס על מטה-אנליזה של נתונים שפורסמו בעבר, שכולם אושרו על ידי ועדות ביקורת מוסדיות מקומיות. שיטות סטטיסטיות שונות, כולל רגרסיה ליניארית, מודלים של השפעות מעורבות ו-GWAS, הופעלו לניתוח נפחי מוח תת-קורטיקליים ו-ICV.
הנתונים שבהם נעשה שימוש נבעו משיפור גנטיקה של NeuroImaging באמצעות Meta-Analysis (ENIGMA), Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE), הביובנק של בריטניה (Biobank UK) ומחקר ההתפתחות הקוגניטיבית של המוח המתבגר (ABCD), כל אלה סיפקו נתונים גנטיים ונוירו-דמייה באיכות גבוהה.
בסך הכל, נתוני GWAS מ-74,898 משתתפים ממוצא אירופי נותחו כדי לחקור את הארכיטקטורה הגנטית של תשעה מבני מוח תת-קורטיקליים, כולל הגרעין האקומבנס, גזע המוח, האמיגדלה ואחרים.
נהלי בקרת איכות יושמו כדי להבטיח את דיוק הנתונים, עם התאמות למשתנים כמו מין, גיל ונפח מוח כדי לתת את הדעת על ההבדלים בין העוקות.
תת-דגימות נוצרו מקבוצת הביובנק הבריטית לניתוחי GWAS נוספים כדי לשפר את השכפול ולאמת את הממצאים. בנוסף, נערך ניתוח רגישות כדי להשוות תוצאות עם ובלי תיקון ל-ICV.
ניתוחי ביאור פונקציונלי ותעדוף גנים בוצעו באמצעות Multi-Marker Analysis of Genomic Annotation (MAGMA) ו-Transcriptome-Wide Association Study (TWAS) כדי לזהות וריאנטים גנטיים הקשורים לנפחי מוח.
תוצאות המחקר
ה-GWAS זיהה 529 לוקוסים משמעותיים (P < 5 × 10−8) מקושרים לנפחי מוח ICV או תת-קורטיקליים, כאשר 254 מהלוקוסים הללו עצמאיים וייחודיים על פני מבני מוח. גזע המוח הציג את המספר הגבוה ביותר של אסוציאציות גנטיות, בעוד שבאמיגדלה היו הכי פחות.
הערכות תורשתיות מבוססות נוקלאוטידים בודדים (SNP) גילו כי וריאנטים גנטיים נפוצים הסבירו חלק ניכר מהשונות הפנוטיפית בנפחי המוח הללו, החל מ-17% עבור האמיגדלה ל-35% עבור גזע המוח.
יירוטים של ציון חוסר שיווי משקל קרוב ל-1 הצביעו על כך שפוליגניות, ולא ריבוד אוכלוסיה, אחראית לרמות גבוהות של הלמבדה ולאינפלציה בחלקות הכמותיות.
ניתוח רגישות בקבוצת הביובנק הבריטית בדק נפחי מוח תת-קורטיקליים ללא התאמה ל-ICV. הכיוון והגודל של גדלי אפקט SNP נשארו עקביים בשני המחקרים, כאשר המתאמים של פירסון נעים בין 0.81 ל-0.92.
בנוסף, תת-דגימות מה-Biobank של בריטניה הראו שכפול בתוצאות ה-GWAS עבור נפחי מוח תוך-גולגולתיים ותת-קורטיקליים, עם מתאם בין גדלי ההשפעה של שתי תת-הדגימות שנעו בין 0.67 ל-0.84.
ביאור פונקציונלי ותעדוף גנים בוצעו באמצעות MAGMA, עם מספר גנים, כולל קופסת מזלג O3 (FOXO3) ותחום המכיל סליל גמינין (GMNC), הקשורים לנפחי מוח מרובים. גנים ממשפחות הגנים של Homeobox (HOX), Paired Box (PAX) ו-Wingless/Integrated pathway (WNT) היו רלוונטיים במיוחד לדיאנצפלון הגחוני, גזע המוח ו-ICVs.
יתר על כן, גנים המעורבים בתהליכי איתות תוך-תאיים ובתהליכי הזדקנות המוח, כגון עמידות חמצונית, אוטופגיה ואפופטוזיס, היו מעורבים במספר רב של נפחי מוח תת-קורטיקליים.
השילוב של נתוני Expression Quantitative Trait Locus (eQTL) מפרויקט גנוטיפ-רקמות ביטוי (GTEx) תמך בממצאים אלה, וזיהה גנים כמו Corticotropin-Releasing Hormone Receptor 1 (CRHR1), Microtubule Associated Protein Tau (MAPT) ו- Nucleoporin 43 ( NUP43) כמווסת מפתח של שינויים בנפח המוח.
ציונים פוליגניים עבור נפחי מוח היו מנבאים על פני מוצאים שונים, כולל אוכלוסיות אירופאיות ולא אירופאיות. למרות שחיזוי פוליגני היה המדויק ביותר עבור משתתפים ממוצא אירופי, שונות מובהקת הוסברה גם בקבוצות לא אירופיות.
זוהו מתאמים גנטיים בין נפחי מוח ופנוטיפים אנושיים מורכבים, כגון מחלת פרקינסון והפרעת קשב וריכוז (ADHD). נפחי פוטאמן גדולים יותר היו קשורים לסיכון גבוה יותר למחלת פרקינסון, בעוד נפחים תוך גולגולתיים גדולים יותר היו קשורים להפחתת הסבירות להפרעות קשב וריכוז ונדודי שינה.
מסקנות
לסיכום, המטה-אנליזה הגדולה ביותר של GWAS של נפחי מוח תוך-גולגולתיים ותת-קורטיקליים נערכה באמצעות מערכי נתונים בינלאומיים מ-19 מדינות. למעלה מ-254 וריאנטים גנטיים עצמאיים זוהו כקשורים לנפחי מוח אלו, כולל 161 ממצאים חדשים.
גרסאות אלו משפיעות על מבנים כמו גזע המוח, ההיפוקמפוס והאמיגדלה. המחקר שיחזר 39% מהלוקוסים שדווחו בעבר וסיפק תובנות לגבי גנים המשפיעים באופן ספציפי על נפחי מוח בודדים. ביאור פונקציונלי ותעדוף גנים, כולל TWAS ותא בודד חומצה ריבונוקלאית שילוב (RNA)-seq, חשף מסלולים חשובים המעורבים בהתפתחות המוח.
ציונים פוליגניים חזו את השונות של נפח המוח על פני אבות מגוונות, ומקדמים את ההבנה של גנטיקה של מבנה המוח.
