הדפסה מוקדמת חדשה, שהועלתה לאחרונה ל- medRxiv* שרת טרום-הדפסה, מדווח על ממצאים הקשורים באופן משמעותי שעשויים לעזור לחזות COVID ארוך וקשה ולהבין מה גורם לו.
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
רקע כללי
זיהום ב-SARS-CoV-2 גורם לביטויי פרוטאינים המשתרעים על פני טווח רחב של חומרה. במקרים החמורים ביותר, אי ספיקת איברים ומוות מתגברים, עם כשל קרישה ודלקת יתר. גורם המפתח הוא התרחשות של תגובה אינטרפרון אנטי-ויראלית מסוג 1 (IFN-1) לזיהום של תאי אפיתל נשימתיים ותאים דנדריטים מציגי אנטיגן, שכן הדבר אחראי לאירועים נוספים המגבילים את השכפול הנגיפי. בנוסף, הוא מאפשר פינוי חיסוני של הנגיף.
סוג של המשך שלאחר ה-COVID בקרב ילדים כונה התסמונת הדלקתית הרב מערכתית בילדים (MIS-C). התרחשות מצב זה קשורה להתמדה של הנגיף במעיים, אולי קשורה להפעלה כרונית של תאי T.
הדמיון להפעלת תאי T המושרה על ידי סופר-אנטיגן לא נעלם מתשומת לב, במיוחד מכיוון שכבר דווח על מוטיב דמוי-סופר-אנטיגן בחלבון הספייק של SARS-CoV-2 עם דמיון ל-Staphylococcal enterotoxin B. יחד עם פגמים גנטיים פוטנציאליים הקשורים ל-MIS- C, המחברים משערים מקור משותף הן ל-COVID הארוך והן ל-MIS-C.
לדבריהם, "סבילות למחלות, תגובות מאופקות של תאי T אנטי-ויראליות והתמדה ויראלית" מהווים אפשרות אחת כזו. הם מאמינים שבקבוצות נבחרות, כמו ילדים ונשים בגיל הפוריות, תגובות אנטי-ויראליות יעילות מבטיחות זיהומים קלים על ידי הגבלת דלקת מערכתית ותגובות תאי T. מהצד השני, זה מגדיל את הסיכויים להתמדה ויראלית, ובכך ל-COVID ארוך.
העדויות להתמדה ויראלית הן דלות, כולל נוכחות של אנטיגנים ויראליים בדגימות דם ורקמות ודוחות הדמיה, כמו גם מציאת היפרמוטציה סומטית מתמשכת בתאי B ספציפיים לנגיף זה. שוב, חיסון נגד COVID-19 מפחית את הסיכון ל-COVID ממושך, כמו גם טיפול אנטי-ויראלי מוקדם, התומך בהשערה שההמשך הזה נובע מהתמדה ויראלית.
הדו"ח הנוכחי מתמקד בחולים שסבלו מ-COVID-19 קל עד בינוני ומאוחר יותר פיתחו COVID-19 ארוך וקשה.
מה הראה המחקר?
המדענים בדקו רק חולים עם זיהום מתועד של SARS-CoV-2 קל עד בינוני שלא אושפזו יותר מאלף מהם. מתוך אלה, הם בחרו את אלה שיש להם עדויות לפגיעה באיברים בלב, בכלי הדם, במערכת העצבים האוטונומית, היפרונטילציה או שינויים בטומוגרפיה ממוחשבת (CT) של הריאות.
אלה נבחרו מכיוון שהם סיפקו הוכחה אובייקטיבית לנזק לאיברים, שתמכו באבחון של נגיף קורונה ארוך וקשה. הם מצאו ~120 מקרים, כמעט 90% היו נשים כשהגיל הממוצע הוא 48 שנים.
הם מצאו כי אין קבוצה משותפת של סימפטומים, סימנים לנזק לאיברים או פרופיל אימונולוגי אופייני בחולים המפתחים COVID ארוך. עם זאת, תגובות נוגדנים בסרום היו גבוהות באופן ניכר בחולים אלה בהשוואה לאלה שהחלימו במהירות. זהו סימן לגירוי מתמשך של אנטיגן, במיוחד כאשר מקרים אלו נדגמו זמן רב לאחר הזיהום החריף.
כאשר חיפשו אנטיגנים נגיפיים של RNA וחלבונים בדגימות פלזמה, תוך שימוש במגוון שיטות בדיקה עצמאיות, החוקרים גילו שרק תת-קבוצה של חולים הייתה חיובית לאנטיגנים ויראליים בכל אחת מהשיטות בהן נעשה שימוש. הייתה חפיפה קטנה בתוצאות בין מבחנים שונים. זה מצביע על כך שבדיקות דם לאיתור התמדה ויראלית עשויות שלא להניב תוצאות אחידות, והממצא של רמות נוגדנים גבוהות הוא סמן רגיש יותר ל-COVID ארוך.
הכישלון בזיהוי אנטיגנים על ידי כל המבחנים יכול לשקף את הרגישות המופחתת של הבדיקות או את העובדה שהנגיף המאוחסן במאגרי הרקמה עשוי שלא לדלוף את האנטיגנים לזרם הדם. לא סביר שכשל בהתמדה ויראלית הוא הסיבה, לאור העלייה המתמשכת בתגובות נגד SARS-CoV-2 IgG שנצפתה במספר קבוצות.
הם גם מצאו תת-קבוצות מסוימות של מונוציטים וחלבוני פלזמה הקשורים לתגובה חיסונית מולדת מתמשכת ברמות גבוהות. עליות כאלה היו בפרופורציה לעלייה ברמות נוגדני אימונוגלובולין G (IgG), סמן של דלקת מתמשכת.
לעומת זאת, היה כשל בהרחבה של תאי CD8+ T בזיכרון ציטוטוקסי המכוונים ל-SARS-CoV-2. התדירות של שיבוטים כאלה יורדת ככל שרמות הנוגדנים עולות.
"זה מצביע על כך שאנשים שלא מצליחים להעלות תגובת זיכרון CD8+ T ל-SARS-CoV-2 מורחבת שיבוטית מפתחים מאגר ויראלי עם אנטיגן מתמשך."
החוקרים לא מצאו נוגדנים עצמיים ל-IFN-1 בחולים אלו. עם זאת, אלה נמצאו בדלקת ריאות המסכנת חיים הקשורה ל-COVID-19 וגורמים לפחות חלקית לאחד מכל חמישה מקרי מוות כתוצאה מ-COVID-19 על ידי עיכוב דיכוי של שכפול ויראלי בתיווך IFN-1.
זה מצביע על כך שהמנגנון הבסיסי של COVID ארוך הוא התמדה ויראלית, כאשר תגובות לקויות של תאי CD8+ T הן הנורמה, ולא תשישות תאי T, כפי שכמה מדענים הציעו קודם לכן להיות אופיינית ל-COVID ארוך וארוך.
מה ההשלכות?
המחקר מציע שהממצא של IgG מוגבר ספציפי ל-SARS-CoV-2 מזהה ברגישות את ה-COVID הארוך המותקן כנגד אנטיגן הספייק. שנית, סביר להניח שזו תוצאה של התמדה ויראלית עם גירוי אנטיגן כרוני.
מטופלים המגיבים בחוזקה לזיהום הראשוני באמצעות תגובה חיסונית אדפטיבית כנראה מנקים את הנגיף במהירות ויש להם סיכוי נמוך יותר ל-COVID ארוך. לעומת זאת, אם נוצר מאגר ויראלי, גירוי כרוני על ידי אנטיגנים ויראליים מוביל לעלייה ארוכת טווח של IgG נגד SARS-CoV-2.
החוקרים ממשיכים לחפש את הסיבה לכישלון בפינוי ויראלי בחלק מהחולים המוביל ל-COVID ארוך. עד אז, מתן ממושך של תרופות אנטי-ויראליות עשוי להיות הדרך הטובה ביותר לטפל בחולים אלו על ידי הסרת המאגר הנגיפי.
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
