סרטן הלבלב הוא הגורם מספר 3 למקרי מוות הקשורים לסרטן בארצות הברית, ורק 12% מהחולים שורדים חמש שנים לאחר האבחנה. סרטן לבלב חמור קשור לגרורות, והתפשטות זו של גידולים משניים היא שבדרך כלל גורמת למוות, אך מעט ידוע על המנגנונים המולקולריים המניעים גרורות.
מיקרוסקופ המראה גידול בלבלב עם רמות מדוללות בניסוי של En1, אשר מפחית פעילות גרורתית, קרדיט תמונה: Jihao Xu
במחקר שפורסם ב-18 בדצמבר ב-Advanced Science, חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה, דייויס הראו שביטוי חריג של החלבון מרותק-1 (EN1) מקדם התקדמות סרטן הלבלב וגרורות במבחנה ובמודלים של עכברים. הצוות גם מצא את זה מוגבה EN1 היה קשור לסרטן לבלב חמור וגרורתי בחולים אנושיים, מה שמרמז על כך EN1 עשוי להוות יעד טוב לטיפולים בסרטן הלבלב.
"זיהינו גורם אפיגנטי חדש שיכול לתרום לגרורות בסרטן הלבלב, שהוא אחד מסוגי הסרטן המאתגרים ביותר לטיפול," אמר צ'אנג-איל הוואנג, עוזר פרופסור במחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית של UC Davis ומחבר בכיר בעיתון. "הבנה טובה יותר של מנגנונים אלו תאפשר לנו לזהות מטרות פוטנציאליות ולשפר את הישרדות החולה."
חשיפת שחקן ראשי בגרורות בלבלב
גרורות הן מרכיב חשוב בהתקדמות סרטן הלבלב, אך החוקרים לא הצליחו לזהות מוטציות גנטיות האחראיות לכך. מסיבה זו, הוואנג חשב שגורמים לא גנטיים, כמו שינויים אפיגנטיים או שינוי בייצור חלבון, עשויים להיות במשחק. הצוות שלו זיהה בעבר כמה גורמי שעתוק – חלבונים השולטים בייצור חלבונים אחרים – המוגברים בסרטן הלבלב שעבר גרורות בהשוואה לגידולים ראשוניים.
אחד מהחלבונים האלה, EN1חיוני להישרדות הנוירונים במהלך ההתפתחות ואינו מיוצר בדרך כלל בתאי לבלב בוגרים. EN1 הוכח כמקדם צורות אגרסיביות של סרטן השד, והוא קשור גם לפרוגנוזה גרועה בסוגי סרטן אחרים, כולל גליובלסטומה וקרצינומה ציסטית של בלוטת הרוק, אך תפקידו בסרטן הלבלב לא תואר קודם לכן.
החוקרים בדקו אם מעכבים EN1 או הגברת הביטוי שלו השפיעה על הצמיחה וההישרדות של "אורגנואידים" של סרטן הלבלב – גושים תלת מימדיים של רקמה שגדלה במעבדה. הם גילו את זה, בלי EN1תאי סרטן הלבלב נטו פחות לשרוד ולהתחלק, אבל הוסיפו תוספת EN1 הגביר את הישרדות הגידולים. יתר על כן, כאשר החוקרים שינו גנטית קווי תאי סרטן לבלב של עכברים כך שייצרו יותר EN1 מהרגיל, התאים הראו שיעורים מוגברים של פלישת תאים והגירה, מאפיינים מרכזיים של גרורות.
"ברור מאוד ש-EN1 הוא גורם חשוב באמת מאחורי האגרסיביות של סרטן הלבלב," אמר הסופר הראשון ג'יהאו (רינו) שו, מועמד לדוקטורט בקבוצת בוגרי הביולוגיה הביוכימיה, מולקולרית, תאית ופיתוח. "כאשר אנו לוקחים את תאי הגידול וגורמים להם לבטא יתר של EN1, הם הופכים גרורתי ואגרסיביים יותר, וכאשר אנו מפילים אותו, הם הופכים פחות גרורתיים.."
על ידי ניתוח מאגרי מידע זמינים לציבור של חולים, החוקרים גם הראו זאת EN1 חשוב לפרוגנוזה בסרטן הלבלב האנושי. הם מצאו את זה EN1 הרמות היו מוגברות בתת-קבוצה של חולים עם סרטן לבלב מתקדם, ושל חולים עם מוגבר EN1 נטו לקבל תחזית גרועה יותר.
חולים עם רמות גבוהות של EN1 יש זמני הישרדות קצרים יותר, מה שמצביע על כך שהוא תורם לתוקפנות של סרטן הלבלב."
צ'אנג-איל הוואנג, פרופסור עוזר, המחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת קליפורניה
כעת, הוואנג, שו ועמיתיהם עובדים על דרכים לתרגם את הממצאים שלהם למרפאה על ידי בדיקת דרכים שונות למיקוד EN1. הם גם מתכננים להמשיך ולחקור גורמים לא גנטיים אחרים שעשויים לתרום להתקדמות סרטן הלבלב.
"בסופו של דבר, אנחנו רוצים לזהות אסטרטגיות טיפוליות חדשות להתמודדות עם המחלה הזו", אמר שו.
מחברים נוספים על המאמר הם: ב-UC Davis, EunJung Lee, Keely Y. Ji, Omar W. Younis ואלכסנדר D. Borowsky; Jae-Seok Roe, אוניברסיטת יונסאי; Claudia Tonelli, Tim DD Somerville, Melissa Yao, Joseph P. Milazzo, Herve Tiriac, Youngkyu Park, Christopher R. Vakoc and David A. Tuveson, Cold Spring Harbor Laboratory; אניה מ. קולרזיק ואסק לי, אוניברסיטת קורנל; ז'אן ל. גרם, אודרי ג'יי לאזנבי, ג'יימס א. גרנקמייר ומייקל א. הולינגסוורת', המרכז הרפואי של אוניברסיטת נברסקה.
העבודה נתמכה על ידי מענק הפיילוט של מרכז הסרטן המקיף של UC Davis והמכונים הלאומיים לבריאות.
