טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) היא מחלה ניוונית. הנוירונים האחראים לתנועה מתחילים למות והשליטה בשרירים אובדת בהדרגה, מה שמוביל לתוצאה קטלנית. הגורמים ל-ALS אינם ידועים כיום, ואין טיפול יעיל.
במאמר שפורסם ב תא מולקולריצוות בראשות אוסקר פרננדס-קפטיו, ראש קבוצת אי היציבות הגנומית במרכז הספרדי הלאומי לחקר הסרטן (CNIO), מספק את הראיות הראשונות לכך שגורם אפשרי לסוג התורשתי של ALS – ALS משפחתי – הוא הצטברות מוטורית. נוירונים של 'חלבוני זבל', חלבונים חסרי תפקוד המצטברים בטעות ומונעים מהתא לתפקד כראוי.
באופן ספציפי, החלבונים הלא פונקציונליים הללו המצטברים הם חלבונים ריבוזומים, שבדרך כלל יוצרים ריבוזומים, מפעלים מולקולריים שאחראים על ייצור החלבון.
לפיכך, מחקר זה מספק השערה חדשה להבנת המקור של ALS, בכך שהוא מציע כי יש לו מקור דומה לקבוצה אחרת של מחלות נדירות הידועות בשם ריבוזומפתיה, הקשורות גם לעודף חלבונים ריבוזומליים שאינם מתפקדים (במקרה של ALS , בעיה זו מוגבלת לנוירונים מוטוריים).
המחקר החדש גם פותח חזית חדשה בתחום אחר, מחקר הזדקנות. המחברים מציעים גורם סיבתי חדש בתהליך ההזדקנות, שעד כה היה מתעלם ממנו: לחץ גרעיני, מנגנון שבאמצעותו מגיבים אברונים הנקראים נוקלאולי לנזקים שונים בתא.
בעבודתנו אנו מדווחים על מודל חדש המסביר כיצד מתח גרעיני גורם לרעילות בתאי בעלי חיים, ואנו מספקים ראיות ישירות לכך שהוא מאיץ את ההזדקנות ביונקים".
ונסה לאפארגה, מחברת שותפה מקבילה של המחקר
'זפת' שחוסמת RNA
רוב החולים עם ALS תורשתי חולקים מוטציות בגן הנקרא C9ORF72. מוטציה זו גורמת לייצור חלבונים רעילים – או פפטידים – עשירים בחומצת האמינו ארגינין. בעבודה קודמת, קבוצתו של פרננדז קפטיו עשתה את הצעדים הראשונים כדי להבין מדוע הפפטידים הללו רעילים. הסיבה היא שהרעלים הללו נדבקים ל-DNA ול-RNA "כאילו הם זפת", ומשפיעים למעשה על כל התגובות בתא המשתמשות בחומצות גרעין אלו.
המחקר שפורסם כעת ב תא מולקולריעם אולכסנדרה סירוז' כמחברת הראשונה, מראה כי לרעלן יש השפעה חריפה במיוחד על ייצור ריבוזומים חדשים, מפעלי ייצור בתוך התא, המורכבים מ-RNA וחלבונים.
ALS כריבומופתיה
לפיכך, מכיוון שהם אינם מסוגלים להשלים את הרכבתם, "התא צובר עודף של חלבונים ריבוזומים יתומים, שאינם מסוגלים ליצור ריבוזומים", מסביר פרננדס קפטיו. "החלבונים האלה בסופו של דבר ממוטים את מערכות הפינוי התאיות, מה שמוביל לבסוף למוות של הנוירונים המוטוריים".
עבור המחברים, עבודה זו מציעה לראשונה דמיון בין הגורם ל-ALS לבין סוג אחר של מחלות הידועות בשם ריבוזומפתיה, הקשורות גם להצטברות של חלבונים ריבוזומליים לא מתפקדים באופן כללי בכל תאי גוף האדם.
מסלול טיפול פוטנציאלי
בהתבסס על ממצא זה, קבוצת CNIO בחנה פתרון. "מכיוון שהבעיה היא עודף של זבל ריבוזום, חקרנו אסטרטגיות לגרום לתאים לייצר פחות ריבוזומים", מסביר פרננדס-קפטיו. כדי להשיג זאת, הם השתמשו במניפולציה גנטית ותרופתית כדי לכבות שניים מהמנגנונים שיוצרים ריבוזומים ברקמות במבחנה, וגילו שעל ידי ייצור פחות "זבל", הרעילות למעשה מצטמצמת.
עם זאת, פרננדס-קפטיו אומר כי יש לפרש את התוצאות הללו בזהירות: "אנו נמצאים בצעדים הראשונים כדי לראות אם אנו יכולים לתת זווית טיפולית לממצאים אלו". כרגע, הניסויים הללו פשוט מצביעים על "קיומם האפשרי של דרכים שלא נחקרו בחיפוש אחר טיפולים" נגד ALS. "עלינו למצוא דרכים להפחית את ייצור הריבוזומים כך שהפסולת תפחת, תוך שמירה על מספר מספיק כדי להבטיח את תפקודם הנכון של התאים".
סיבה חדשה להזדקנות: מתח גרעיני
הגרעין הוא המרכיב התאי שבו מסונתזים הריבוזומים. בעשורים האחרונים נצפה שאחד מתפקידיו הוא גם לזהות מצבי סטרס בתא, כמו נזק ל-DNA או חוסר בחומרים מזינים. לחץ גרעיני יכול בסופו של דבר לשנות את ייצור החלבון, והטריגרים שלו הם מושא לתחום מחקר פעיל מאוד.
בעבודה שפורסמה כעת ב תא מולקולרי, המחברים יצרו חיות המבטאות בכל הגוף את הרעלן שנמצא בחולי ALS, מה שגרם ללחץ גרעיני חמור. אבל החוקרים גם הבחינו, באופן בלתי צפוי, שבעלי חיים אלה התיישנו במהירות רבה.
חלבוני זבל מאיצים את ההזדקנות
בהתבסס על מחקרים קודמים שלהם, הם מצאו שהזדקנות זו נבעה גם מהצטברות של חלבונים ריבוזומים שאינם פונקציונליים: כאשר ניתנה לבעלי חיים תרופה שמפחיתה את קצב ייצור הריבוזומים, תוחלת החיים שלהם הוכפלה.
היו ספקולציות לגבי הקשר בין מתח גרעיני להזדקנות, אך לא ניתן היה להוכיח קשר סיבתי. עבודה זו "היא העדות הניסיונית הראשונה לכך שיצירת מתח גרעיני מאיץ את ההזדקנות", אומר פרננדס קפטיו.
העבודה מומנה בשיתוף משרד המדע, החדשנות והאוניברסיטאות, קרנות FEDER מהאיחוד האירופי, האגודה הספרדית נגד סרטן וקרן "la Caixa" בברית עם קרן פרנסיסקו לוזון.
