מחקר מספק ראיות לכך ששימוש בתרופות נוגדות דיכאון בהריון משפיע על התפתחות המוח של הילד

הקורטקס הפרה-פרונטלי (PFC) הוא אזור מוחי חשוב ביחס לוויסות התנהגותי. סטיות בסרוטונין (5-HT) במהלך התפתחות מוקדמת דווחו כקשורות להפרעות התנהגותיות בטווח הארוך, אך עדיין לא ברור כיצד זה עובד.

מחקר חדש שפורסם ב תקשורת טבע חקר התבגרות סינפסה ב-PFC של עכברים כאשר נחשפו ל-5-HT, ושפך אור על הקשר בין השינויים הכימיים וההתנהגותיים העתידיים.

חוקרים מהקמפוס הרפואי של אוניברסיטת קולורדו, אנשוץ הדגימו קשר ישיר בין שימוש בתרופות נוגדות דיכאון במהלך ההריון, במיוחד פלואוקסטין שנמצא בתרופות כמו פרוזאק וסארף, לבין התפתחות שונה של קליפת המוח הקדם-מצחית בילדים, כמו גם סיכונים לבריאות הנפש לאחר מכן.

רקע כללי

במוח יש יותר ממיליארד נוירונים, עם מספר שווה של תאים אחרים המקושרים ברשתות מורכבות ושזירות זו בזו. אלה דורשים ויסות כימי מדויק להפליא כדי להתפתח בצורה נכונה כדי לספק את המצע לתקשורת בינם לבין עצמם ויצירת מסלולים עצביים.

5-HT הוא בין הנוירוכימיקלים הראשונים שהתגלו, והוא נמצא ברמות שיא שנתיים לאחר הלידה בבני אדם. בעכברים זה מגיע לשיא במהלך השבוע הראשון לאחר הלידה. תקופה זו עולה בקנה אחד עם הזמן שבו סינפסות מעוררות מבשילות בעקבות פעילות מונעת ניסיון.

ידועים גורמים שונים לשינוי ב-5-HT, כולל תת-תזונה אימהית, התעללות אימהית, רמות משתנות של טריפטופן בתזונה (המצע ליצירת 5-HT), ונוכחות של כימיקלים המווסתים את הספיגה או הפירוק של 5-HT.

דוגמה לאחרון הוא סוג התרופות הידועות כמעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI). אלה יכולים לחצות בקלות את השליה או להיכנס לחלב אם, ולהיות זמינים לצאצאים במהלך תקופה קריטית של התפתחות המוח.

חוסר איזון כזה ברמות 5-HT בתקופה זו נקשר לסיכוי גבוה יותר להפרעות נוירו-התפתחותיות, כולל הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD), כמו גם לשינויים התנהגותיים קבועים. ה-PFC מעורב בתהליכים קוגניטיביים המקלים על אינטראקציה חברתית ומצויד בשפע עם נוירונים המשחררים 5-HT.

סינפסות מעוררות הן בסיסיות ליצירת מעגלים עצביים. הם צריכים להתבגר ולהתייצב כדי שזה יקרה, כאשר אתרי הפעולה העיקריים של הנוירוטרנסמיטר המשתחרר בסינפסה הם עמוד השדרה הדנדריטי של הנוירון הפוסט-סינפטי. אלה נושאים מספר סוגי קולטנים ל-5-HT, כאשר 5-HT2A ו-5-HT7 נמצאים בשפע במיוחד בינקות המוקדמת.

כאשר אלה מופעלים, אשדים מעוררים מופעלים באמצעות Gα המצמד_ש חלבונים. רמות גבוהות יותר של איתות 5-HT מגדילות את הפלסטיות הדנדרטית של עמוד השדרה. המחקר הנוכחי בחן איתות 5-HT ממוקד ברמה של מעגלים עצביים וסינפסות מעוררות בודדות, בניסיון לזהות את אופן הוויסות.

מה הראה המחקר?

המדענים מצאו ש-5-HT חיוני להתפתחות תקינה של סינפסות מעוררות על הנוירונים הפירמידליים בתוך שכבה 2/3 של ה-PFC במהלך ההתפתחות המוקדמת. עם עיכוב 5-HT, גם צפיפות עמוד השדרה וגם התבגרות הופחתו באופן משמעותי בתוך ה-PFC, למרות שגודל עמוד השדרה נשאר שלם. גם ההיפך היה נכון, עם צפיפות מוגברת, במיוחד של קוצים גדולים, אבל עם גודל ומורפולוגיה נורמליים.

מלבד השינויים האנטומיים הללו, איתות 5-HT גורם לפוטנציציה מבנית לטווח ארוך של קוצים דנדריטים על נוירונים אלה במהלך חלון התפתחות זה ללא תלות בגירוי מעורר. נראה שהאפקט הזה, כלומר הגדלה של קוצים קטנים ובינוניים, לא תלוי בפעילות הגלוטמט.

לא רק שהוא היה ספציפי לדפוס של גירוי 5-HT, אלא שהוא גם לא נצפה בשלבים מאוחרים יותר או בנוירונים פירמידליים. בנוסף, זה התרחש רק בנוכחות איתות פוסט-סינפטי 5-HT2A ו-5-HT7. זה מצביע על כך שהמנגנון הבסיסי הוא זרימה מתווכת של קולטן 5-HT7 של יוני סידן תאיים, המובילה להפעלה הנגרמת על ידי קולטן 5-HT2A של PKC.

התגברות פונקציונלית ארוכת טווח של קולטנים אלו נצפתה גם בתגובה לשחרור 5-HT, שוב באמצעות איתות קולטן 5-HT2A ו-5-HT7. כלומר, נמדדו זרמים פוסט-סינפטיים חזקים יותר בעקבות גירוי 5-HTergic.

קוצים דנדריטיים בודדים שנוצרו לאחרונה על נוירונים אלה ב-PFC היו בעלי סיכוי גבוה יותר לשרוד, מה שמעיד על ייצוב רב יותר לטווח ארוך בעקבות איתות קולטן 5-HT7 של Gαs. זה חשוב מכיוון שהוא מוביל לצפיפות עמוד השדרה מוגברת. שוב, השפעה זו, המקושרת לפוטנציציה ארוכת טווח, אינה תלויה בשחרור גלוטמט או בפוטנציה מבנית, ולא נראה שהיא מתרחשת עם גירוי קולטן 5-HT2A.

באופן משמעותי, מחקר מוקדם מראה סיכון לליקויים התנהגותיים והפרעות נוירו-התפתחותיות עם חשיפה מוקדמת לפלווקסטין. במחקר הנוכחי, השימוש ב-fluoxetine, SSRI המגביר את רמות 5-HT במסוע הסינפטי בגורים צעירים אך לא מבוגרים יותר, הוביל לצפיפות עמוד השדרה מוגברת אך לא לגודל עמוד השדרה. זה היה בתיווך על ידי איתות 5-HT2AR ו-5-HT7R ב-PFC.

מה ההשלכות?

הממצאים של מחקר זה מצביעים על כך שאיתות 5-HT ממלא תפקיד מפתח בהבשלת סינפסה מעוררת במהלך התפתחות מוקדמת של מעגלי ה-PFC, ויסות התבגרות ותפקוד עמוד השדרה. ההשפעה היא התגברות מבנית ותפקודית של סינפסות מעוררות של נוירונים פירמידליים בשכבה 2/3 ב-PFC בגיל ספציפי ועם דפוס גירוי ספציפי.

התוצאות מצביעות גם על השפעה ישירה של 5-HT על התבגרות ולא באמצעות שינויים בריגוש, אך נדרשת עבודה נוספת כדי לשלול מעורבות גלוטמטרגית בפלסטיות סינפטית משנית לאיתות 5-HT לחלוטין.

החוקרים מציעים שעמודי השדרה המתהווים מיוצבים על ידי הפעלת קולטן 5-HT7 דרך פתיחת תעלת סידן מגודרת במתח, מה שמוביל לכניסת סידן לנוירון. עם זאת, כשהם מתבגרים, גם קולטני 5-HT7 ו-5-HT2A מובילים להתבגרות סינפסה באמצעות הפעלת PKC, מה שמגביר עוד יותר את זרימת יוני הסידן החוץ-תאיים.

יתר על כן, פלסטיות סינפטית בתיווך קולטן 5-HT מתרחשת בשבועיים הראשונים בעכברים. יידרש מחקר נוסף כדי להדגים באילו כיתות קולטנים מדובר בשלבים מאוחרים יותר. שוב, יש להסביר חוזק זרם פוסט-סינפטי מעורר מוגבר ללא שינויים בגודל עמוד השדרה.

ממצאים אלו עשויים לסייע בטיפול בחולים שנחשפו לתרופות כמו פלוקסטין במהלך התפתחות מוקדמת, מכיוון שזוהי תרופה הנרשמת בדרך כלל במהלך ההריון. יתרה מכך, ייתכן שניתן לטפל באנשים עם סטיות בפלסטיות מתווכת קולטן 5-HT במהלך תקופת מפתח זו על ידי עיכוב סלקטיבי של קולטני 5-HT באזורי מוח מסוימים או סוגים מסוימים של נוירונים.