על ידי ניתוח נתונים גנטיים של יותר מ-800,000 פרטים על פני שישה אבות, חוקרים זיהו גנים של השמנת יתר שלא היו ידועים בעבר, ופתחו אפיקים חדשים לטיפולים גלובליים, מבוססי אבות.
מחקר: גילוי של גנים להשמנה באמצעות ניתוח צולבות. קרדיט תמונה: CI Photos / Shutterstock
השמנת יתר היא מגיפה עולמית המשפיעה על מיליוני אנשים מדי יום וקשורה למחלות נלוות החל ממחלות לב וסוכרת מסוג 2 ועד דלקת מפרקים ניוונית וסטיגמה חברתית. בעוד שגורמי אורח חיים, כמו תזונה ופעילות גופנית, משפיעים על השמנת יתר, שנים של מחקר גנטי זיהו כ-20 גנים שיש להם השפעה משמעותית על הסבירות של אדם לפתח את המצב.
מחקר גנטי חוצה מוצא חושף גנים חדשים להשמנה
מחקר חדש שפורסם בכתב העת תקשורת טבע על ידי חוקרים ב-Pen State, בהשתתפות 839,110 מבוגרים משישה אבות יבשות, זיהה 13 גנים הקשורים להשמנה על פני אבות אלו. בעוד שמונה מהגנים הללו זוהו במחקרים קודמים, חמישה התגלו לראשונה, ללא קשר קודם להשמנה. בנוסף, הצוות ניתח כיצד גנים אלה משפיעים על מחלות נלוות הקשורות להשמנה כגון סוכרת מסוג 2 וסיכון לאי ספיקת לב.
טיפול בהטיה במחקר גנטי
"השמנה נוגעת למיליונים, אבל רוב המחקרים התמקדו בכמה בודדים", אמר דיפרו באנרג'י, סטודנט לתואר שני בתוכנית הביואינפורמטיקה והגנומיקה בפן סטייט ומחברו הראשון של המחקר. "מחקרים קודמים הסתמכו בעיקר על אוכלוסיות ממוצא אירופי, ומשקפים הטיה אבותית והחמצה של הזדמנויות לגלות גנים נוספים שהמוטציות שלהם עשויות להיות נפוצות יותר באבות אחרות אך עדיין רלוונטיות קלינית לאירופאים".
תובנות לגבי היסודות הגנטיים העולמיים של השמנת יתר
הממצאים מספקים תובנה לגבי היסודות הגנטיים של השמנת יתר ברחבי העולם, אמרו החוקרים, והסבירו שתובנה זו יכולה לעזור להנחות מאמצי רפואה מדויקת על ידי חשיפת גנים מרכזיים שעלולים להתעלם במחקרים של אוכלוסייה בודדת.
חשיבות הגיוון באוכלוסיה במחקרים גנטיים
"השמנה היא תכונה מורכבת המושפעת מגורמים גנטיים ואורח חיים רבים", אמר סנתוש ג'יראג'אן, פרופסור לגנומיקה טי מינג צ'ו וראש המחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללת פן סטייט אברלי למדע, ומחבר המאמר. "מחקרים באוכלוסיה בודדת יכולים להוביל אותנו לפספס גנים חשובים המשותפים בין אוכלוסיות, אך עשויים שלא לעלות למובהקות סטטיסטית באף אחת מהן, גם אם הם חשובים קלינית באוכלוסייה זו. מאגרי מידע חדשים הכוללים יותר ייצוג של פרטים עם אבות מרחבי העולם עוזרים להקל על ההטיה הזו, אבל אנחנו עדיין צריכים יותר נתונים מאוכלוסיות לא-אירופיות".
קבוצות בקנה מידה גדול מאפשרות ניתוח חוצה מוצא
לצורך המחקר, החוקרים השתמשו בנתונים של קצת יותר מ-450,000 מבוגרים ב-Biobank של בריטניה, מסד נתונים ביו-רפואי הכולל נתונים גנטיים, פיזיים ובריאותיים מאנשים בריאים ברובם בבריטניה, וכמעט 385,000 מבוגרים ב-All of Us Research Program, מכון בריאות לאומי בארה"ב (NIH) יוזמת רפואה מדויקת עם קבוצה מכילה יותר המשקפת את מגוון האבות של ארה"ב. ששת האבות היבשתיות שנכללו היו אפריקאי, אמריקאי, מזרח אסיה, אירופאי, מזרח תיכוני ודרום אסיה.
שילוב מסדי נתונים גלובליים לזיהוי גרסאות נדירות
"אפילו עם קבוצות גדולות מאוד, קשה למצוא גרסאות נדירות ומזיקות אלא אם כן נסתכל על אוכלוסיות מגוונות", אמר בנרג'י. "הביובנק של בריטניה מורכב ברובו מאירופים, עם רק כ-20,000 לא-אירופאים במדגם המחקר שלנו. על ידי שילוב של ביובנק הבריטי עם כולנו, שתרם כ-167,000 לא-אירופאים, הצלחנו למדוד את ההשפעה על מדד מסת הגוף (BMI), מדד לאחוז השומן בגוף המשמש כאינדיקטור להשמנה, של גנים עם אובדן תפקוד נדיר וחזוי ווריאנטים של פספוס מזיק באופן עצמאי בכל אחת משש אוכלוסיות האבות".
התמקדו בגרסאות גנטיות נדירות ובעלות השפעה רבה
החוקרים הסבירו שהם התמקדו באובדן תפקוד נדיר, חזוי ובגרסאות פספוס מזיקות, מכיוון שאלו הם בעלי הסבירות הגבוהה ביותר להשפיע משמעותית על מחלה. וריאנטים אלה משבשים את תפקוד הגן ונמצאים לעתים קרובות באתרים בגנום שנשמרים מאוד באמצעות האבולוציה. נדירותם משקפת את העובדה ששינויים מזיקים כאלה אינם מתרחשים בדרך כלל בתדירות גבוהה באוכלוסייה.
13 גנים הקשורים להשמנת יתר בקרב אוכלוסיות
הצוות שילב את האוכלוסיות הלא-אירופיות וביצע מחקר אסוציאציה של כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום עם BMI. הם זיהו 13 גנים עם קשרים מובהקים סטטיסטית ל BMI בקבוצה האירופית שהשתכפלה בלא אירופאים. מתוכם, שמונה היו קשורים בעבר להשמנה, כולל גנים ידועים כמו MC4R ו BSN. חמישה גנים, YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3, ו GRM7לא היה קשור להשמנה במחקרים קודמים עם וריאציות נדירות. החוקרים מצאו שארבעה מהגנים החדשים הללו (YLPM1, RIF1, GIGYF1, ו GRM7) הגדיל את הסיכון להשמנה והשמנה חמורה עם יחסי סיכויים עד פי שניים בערך, בעוד SLC5A3 לא הראה העשרה עבור השמנת יתר חמורה. כמו גנים שקשורים בעבר להשמנה, הגנים החדשים שזוהו מתבטאים במוח וברקמת השומן וקשורים לתכונות השמנת יתר, כמו אחוז שומן מוגבר.
מסלולים חדשים בביולוגיה של השמנת יתר
"הגנים החדשים שזוהו במחקר שלנו מדגישים מסלולים מבוססים ומתפתחים בביולוגיה של השמנת יתר", אמר בנרג'י. "YLPM1למשל, הוא גורם שעתוק שלא נחקר עד הסוף המתבטא ברקמות המוח, עם קשרים להפרעות נפשיות. זו דוגמה ברורה לגן ששכיחותו הנמוכה יותר באוכלוסיה אחת העלימה אותו מבחינה היסטורית. בניתוח חוצה אבות שלנו, YLPM1 מראה השפעה עקבית להפליא על פני אבות, בדומה ל MC4R."
קישורים גנטיים למחלות נלוות
החוקרים מצאו גם שכמה מהגנים הללו תורמים למצבים אחרים הקשורים להשמנה, כולל סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם ומחלות לב. באמצעות שיטה סטטיסטית הנקראת ניתוח תיווך, הם הראו מנגנונים שונים שבאמצעותם הסיכון לתחלואה נלווית עולה, וסייעו להסביר מדוע השמנת יתר מובילה לעיתים קרובות לבעיות בריאות חמורות אחרות. ניתוח תיווך עזר לצוות לקבוע אם גנים אלה מעלים ישירות את הסיכון למחלות נלוות או בעקיפין, על ידי הגדלת תחילה BMI, אשר בתורו מניע את הסיכון הנלווה. לדוגמה, הצוות מצא את זה BSN, GIGYF1ו SLTM הגדילה את הסיכון לסוכרת מסוג 2 דרך מסלולים ישירים ועקיפים, תופעה המכונה תיווך חלקי, בעוד SLC5A3 הראה קשר ישיר למחלת ריפלוקס קיבה ושט (GERD) שלא היה בתיווך BMI. בעוד ששתי ההשפעות היו משמעותיות, ההשפעה הישירה של גנים אלו על הסיכון למחלה הייתה חזקה יותר מההשפעה העקיפה דרך BMI.
חלבוני פלזמה כסמנים ביולוגיים ומטרות תרופות
בתת-קבוצה של אנשים שהערכים הביו-בנק שלהם כללו נתוני פרוטאומי פלזמה, רשימה מקיפה של חלבונים שנמצאו בפלסמת הדם שלהם, הצוות זיהה גם שינויים בחלבונים במחזור הקשורים לגנים של השמנת יתר שהם זיהו. שינויים אלה מצביעים על יעדי תרופה וסמנים ביולוגיים פוטנציאליים שיכולים להנחות טיפולים עתידיים ולעזור לעקוב אחר תגובות לטיפול, אמרו החוקרים. לדוגמה, המחקר הדגיש חלבונים כמו LECT2 ו-NCAN כמתווכים אפשריים בין וריאנטים גנטיים לבין BMI.
קידום רפואה מדויקת באמצעות גיוון גנטי
"הממצאים שלנו מדגישים את הכוח והחשיבות של מחקרים בין מוצאים", אמר ג'יראג'אן. "נראה שלחלק מהגנים של השמנת יתר שהתגלו בעבר יש קשר משמעותי רק להשמנה אצל האירופאים, מה שעלול להגביל את הפוטנציאל שלהם כמטרות טיפוליות עבור אוכלוסיה עולמית. עדיין מצאנו כמה מהגנים המדוברים ביותר בהשמנה, כמו למשל MC4R ו BSNאבל מצאנו גם כמה גנים חדשים עם גדלי השפעה דומים, רובם עם קשרים תפקודיים ברורים להשמנה. הגישה בין אבותינו עוזרת לנו לפתח ראייה מקיפה יותר של הגורמים המעורבים בהשמנה, אשר בתקווה תעזור לנו לפתח טיפולים יעילים שניתן ליישם באמצעות רפואה מדויקת".
נטל גנטי משולב ורגישות להשמנה
המחברים גם דיווחו כי עומס פוליגני העלה באופן נוסף את הסיכון להשמנה בקרב נשאים של גרסאות נדירות, והדגישו כי גם גרסאות נפוצות וגם גרסאות נדירות מעצבות יחד את הרגישות להשמנה בין אבותיהם.
מימון ותמיכה מוסדית
המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב (NIH) מימן את המחקר, עם משאבים נוספים מ- Penn State ו- Penn State Huck Institutes of the Life Sciences.
