מחקר מטבולומי מוצא סמנים ביולוגיים המנבאים אוטיזם ביילודים

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ביולוגיה של תקשורת משתמש במטבולומיקה ביילודים כדי לזהות סמנים שעשויים לחזות את התרחשות של הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD).

לימוד: ניתוח רשת מטבולית של יילודים טרום-ASD וילדים בני 5 עם הפרעת הספקטרום האוטיסטי. קרדיט תמונה: Vink Fan / Shutterstock.com

סמנים ביולוגיים עבור ASD

לילדים עם ASD יש קשיים באינטראקציות חברתיות, בשפה ובתחומי עניין או התנהגויות מוגבלים או חוזרים על עצמם. אפילו עם טיפול, רק 20% חיים באופן עצמאי כמבוגרים לאחר אבחון ASD בילדות.

מחקר קודם זיהה סמנים מטבוליים וביוכימיים ל-ASD בילדים ומבוגרים, משתנים עם הגיל, המין וחומרת הסימפטומים. רבים מסמנים אלו מעורבים במבנה ובתפקוד של המוח, מערכת החיסון, מערכת העצבים האוטונומית והמיקרוביום. אף על פי כן, אף גורם גנטי או סביבתי אינו אחראי לכל מקרי ה-ASD בקרב ילדים.

גנים אינם פועלים בבידוד, וכי אינטראקציות פוליגניות וגנים-סביבה הן התורמות הדומיננטיות להתפתחות ASD."

דגם ה-CDR

המודל של תגובת סכנת תאים (CDR) מתאר מסלולים מטבוליים המחברים בין גורמי לחץ סביבתיים וגנטיים להתפתחות שונה ו-ASD. ה-CDR זורם מנקודת ההשפעה של גורם הלחץ החוצה, בעקבות שינויים שונים בתגובות מטבוליות, דלקתיות, אוטונומיות, אנדוקריניות ונוירולוגיות לפציעות או לחצים אלו.

ASD נוטה יותר לעקוב אחרי CDR כאשר גורמי לחץ פועלים בחיים תוך רחמיים או בילדות המוקדמת. אלה משפיעים על ארבעה אזורים שהם חלק מה-CDR, כולל המיטוכונדריה, מתח חמצוני, חסינות מולדת ומיקרוביום. אדנוזין טריפוספט חוץ תאי (eATP) הוא הרגולטור הבסיסי בכל מסלולי ה-CDR.

ATP כמולקולת איתות

ATP הוא מטבע האנרגיה לכל החיים על פני כדור הארץ. כ-90% מה-ATP נוצר בתוך המיטוכונדריה התוך-תאית ומשמש עבור כל המסלולים המטבוליים.

מחוץ לתא, eATP מתפקד כמולקולת מידע. לשם כך, eATP נקשר לקולטנים המגיבים לפורין בתא כדי להזהיר מפני סכנה, חילוף חומרים שונה, ולגרום לתגובת CDR כללית.

eATP היא אחת ממולקולות האיתות החזקות ביותר הידועות, המסוגלת להיקשר לקולטנים הנמצאים בכל תא בגוף."

החל מהפעלת חסינות מולדת, הרצף ממשיך באמצעות תגובות מקומיות חריפות לטראומה או זיהום שבסופו של דבר הופכות לתגובות מרוחקות ברמת איבר או לתגובות מערכתיות. במקרים מסוימים, זה יכול להשפיע על ההתפתחות הנוירוטית האנושית.

ATP במטבוליזם של ASD

מטבוליזם פורין לא מווסת ואיתות פורינרגי בתגובה ל-ATP זוהו במחקרים ניסיוניים ואנושיים של ATP ואושרו בניתוחים מולטי-omics. תפקידו של eATP הוא המפתח להיבטים מרובים של התפתחות נוירולוגית המשתנת ב-ASD, כולל תאי פיטום ומיקרוגליה, רגישות נוירונלית ונוירופלסטיות.

מיטוכונדריה מייצרות ATP והן חיוניות לעיבוד נתונים, מתן אזהרה מוקדמת וייזום תגובות בזמן לשינויים בסביבה. מיטוכונדריה מנהלת כמעט 800 תגובות מטבוליות באופן עצמאי, כולל אלו המעורבות בהתפתחות הילד, גדילה והתמיינות, ריפוי, הסתגלות ללחץ והזדקנות, יותר ממחציתן מווסתות על ידי ATP והקונגנרים שלו.

חוסר תפקוד כרוני של המיטוכונדריה ב-ASD פוגע במסלולים מטבוליים ובביטוי גנים, ובכך משבש מסלולי התפתחות נוירו-עצבית.

מה הראה המחקר?

תינוקות בקבוצות טרום-ASD או מתפתחות בדרך כלל (TD) לא הראו הבדלים כלשהם בחשיפה שלהם לגורמים סביבתיים במהלך ההריון והינקות. כ-50% מהילדים בקבוצת טרום-ASD הפגינו רגרסיה של התפתחות בנקודה אחת או יותר, בהשוואה ל-2% בקבוצת ה-TD. הגיל הממוצע באבחון ASD היה 3.3 שנים.

מטבוליטים עלו מעל לרמה הממוצעת בקבוצת ה-ASD של יילודים והמשיכו לעלות ביותר ממחצית בחמש שנים בהשוואה לעוקבת היילודים. מטבוליטים אלו כללו מולקולות סטרס והפורין 7-מתילגואנין שמכסה חומצה ריבו-נוקלאית (mRNA) שזה עתה נוצרה,

בילודים, העלייה המשמעותית ביותר נצפתה בארבעה ספינגוליפידים, עם ירידה מקבילה בספינגומיליינים, מולקולות המקור שלהם. באופן דומה, 7-methylguanosine גדל, וגואנין ירד.

לעומת זאת, מטבוליטים שירדו בקבוצת הילוד הופחתו ב-120% יותר עד גיל חמש. אלה כללו נוגדי חמצון, נוירוטרנסמיטורים כמו דופמין, ומולקולות פחמן אחד.

בקרב ילדים בני חמש, מספר פוספוליפידים עלו, בעוד שהקרדיוליפינים המעורבים בייצור מיטוכונדריה ו-ATP ירדו. רמות Purine 7-methylguanine נותרו גבוהות, בעוד שמספר ויטמינים וסרוטונין הופחתו.

הבחנה בין ASD לילודים TD

באמצעות שישה או שבעה מהסמנים הביולוגיים שזוהו, הובחן טרום-ASD מילודים TD וילדים בני חמש עם דיוק של 75% ו-90%, בהתאמה. מספר קבוצות חשובות של מטבוליטים שינו את מסלולם בין לידה לחמש שנים.

חומצות מרה, פוספטידילסרין (PS), שומני פוספטידילכולין (PC) וספינגומיאלינים ירדו עם הגיל, בעוד שרמות החמצון של פורינים וחומצות שומן לא הושפעו. באופן השוואתי, רמות ה-mRNA המכסות פורינים ומספר שומנים, כגון acyl-carnitine linoleylcarnitine, עלו.

חקר אינטראקציות רשת בין מטבוליטים בילודים TD ו-TD בני חמש הראה היפוך של פי 18 של היחס בין מתאמים חיוביים לשליליים מ-5.5 ל-0.3 במסלולים מטבוליים של פורין. ב-ASD, ההיפוך הצפוי לא התרחש, ובכך מעיד על התפתחות כושלת.

איתות γ-aminobutyric עצבי (GABA) מתהפך בדרך כלל מעורר נטו בלידה למעכב בגיל שנתיים עד שלוש. זה מלווה בפגיעות מופחתת לגורמים סביבתיים והפחתה נלווית בסיכון ל-ASD.

מתאמים שליליים עם פורינים אבדו עם הזמן במוקדי הסרמיד והפוספוליפידים. רכזת האיקוסנואידים הראתה קורלציות חיוביות גבוהות פי 4 וגבוהות פי שלושה ב-ASD בהשוואה ל-TD.

למרות יחסי מתאם חיוביים-שליליים דומים, היו הבדלים איכותיים ברכזת ההיפרקורלטור של ASD בין קבוצות המחקר. לדוגמה, אספרגין, שמתווך מסלולי איתות מיטוכונדריאלי לצמיחת תאים, היה בקורלציה שלילית עם איקוסנואידים במספר נקודות.

מרכז ההיפרקורלטור של TD הראה מתאמים חיוביים ושליליים שונים. ליפידים היוו 13 מתוך 15 המטבוליטים המובילים ברכזת ההיפרקורלטור של TD, אך איבדו 90% מהקורלציות שלהם במטבולום ASD.

קצב גדילה מטבולי

בקבוצת ה-TD, Vnet, מדד לקצב הגדילה המטבולי, עלה ב-173% בין הלידה לגיל חמש, בעוד Vnet היה יציב בקבוצת הקדם-ASD, ובכך מעיד על עצירת התפתחות. הקישוריות הנמוכה ברשת המטבולית ב-ASD עשויה לנבוע מאותת CDR, אשר מעכב קליטת אותות מרחוק, הגורם לקואורדינציה של אותות כימיים על פני מערכות הגוף השונות.

מנגנוני ASD פוטנציאליים

המחקר הנוכחי זיהה את השינויים הבולטים ביותר בילדים שפיתחו ASD עד גיל חמש כמשפיעים על קבוצות ספציפיות של שומנים מורכבים. ניתן לעקוב אחרי כ-80% מהשינוי המטבולי ל-14 מסלולים מטבוליים שנצפו הן בקבוצת ASD של יילודים לפני ASD והן בקבוצת ASD של חמש שנים.

סרמידים הם ליפידים שעלולים לגרום למוות של תאים ולאובדן תפקוד המיטוכונדריה. אובדן המתאמים השליליים בין סרמידים ופורינים מוביל להצטברות שלהם ב-ASD. התוצאה היא תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ואפופטוזיס של תאים רבים, גם ללא חשיפות קטלניות.

ההשפעה העיקרית של המתאם הזה באה לידי ביטוי כפעילות אנטי דלקתית נמוכה יותר, פחות רזרבה נוגדי חמצון ויותר פעילות תגובה ללחץ, כל אלו גדלו עם הגיל. הפעלה חוזרת של ה-CDR עלולה לגרום לניצול מוגבר של חמצן בתוך המיטוכונדריה.

עם חמצן מומס גבוה יותר בתא, ממברנות התא עוברות נזק חמצוני. למרות שתגובה זו מאפשרת לספוג עודף חמצן מומס, היא גם מקשיחה את הממברנות, מגבילה את תפקוד המיטוכונדריה ואת הסינפטוגנזה, ומעכבת תגובות לגורמי לחץ סביבתיים ב-ASD.

השינויים המטבוליים שנמצאו בילדים עם ASD לא היו תוצאה של תפקוד לקוי של התא או נזק. במקום זאת, השינויים הנמדדים היו תוצאה של תגובות פיזיולוגיות ונוירו-התפתחותיות תקינות לאותות מטבוליים שתאים קיבלו ב-ASD שלא נשלחו לילדים מתפתחים בדרך כלל.."

מסקנות

ממצאי המחקר מאשרים ש-ASD קשור לפרופילים מטבוליים שונים מאלה של ילדים TD, אם כי משתנים לפי גיל, מין וחומרת המחלה. שינויים אלו באים לידי ביטוי בנוירוביולוגיה החריגה של ASD.

יחד, הנתונים עשויים להצביע על כך שכשל בהיפוך נורמלי של רשת הפורין גורם לכשל בהיפוך רשת GABA-ergic. אובדן הקשרים המעכבים מפחית את הלחלח הטבעי, ובכך מאפשר איתות סידן מעורר יתר ברשת ה-ASD.

לכן, תאים נוטים להישאר נרגשים ולהגיב יתר על המידה לאותות תחושתיים ב-ASD. זה יכול להסביר את הצורך בשגרה בלתי משתנה עם ילדי ASD כדי למנוע חרדה הנגרמת משינויים בלתי צפויים.

מחקרים עתידיים יכולים לנצל את הממצאים הללו, כמו גם את אלו שהתקבלו מדיווחים קודמים, כדי ליצור כלי סקר טובים יותר לילודים ולתינוקות כדי לזהות את אלה שנמצאים בסיכון ל-ASD. זה יכול לסייע בגילוי מוקדם והתערבות עבור ילדים שנפגעו, בסופו של דבר לשפר את תוצאות המטופל ולהפחית את שכיחות הפרעות ספונטניות.