הישנות בסוג שכיח של לוקמיה עשויה להיות ניתנת למניעה בעקבות מחקר חדש שזיהה כיצד הסרטן מפתח עמידות לטיפולי קו ראשון.
מחקר חדש שפורסם ב iScience על ידי חוקרים מאוניברסיטת ברמינגהאם, המכון לחקר הסרטן (ICR), אוניברסיטת ניוקאסל, מרכז הנסיכה מקסימה לאונקולוגיה ילדים ואוניברסיטת וירג'יניה זיהו שינויים בצורה שעברה מוטציה של דגימות לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) מחולים שחזרו לאחר קבלת טיפול במעכבי FLT3.
הצוות מצא שהסרטן העמיד הסדר מסלולי איתות מרובים אחרים כדי להתגבר על פעולת התרופה, וכי ניתן היה לשכפל את השינוי הגנטי בבדיקות מעבדה.
ניסויים אלה חשפו כי על ידי מיקוד לחלבונים ממשפחת RAS, באמצעות מעכב מולקולה קטנה שפותחה ממסך ספרייה כימית באמצעות הפרטופ של נוגדן תוך תאי מעכב על ידי הצוות של טרי ראביטס במכון Weatherall לרפואה מולקולרית באוניברסיטת אוקספורד וב-ICR, הגבירו את האותות כבר לא הצילו את התאים ממוות תאי.
הצוות זיהה שגורמי השעתוק AP-1 ו-RUNX1 היו בלב התיווך של עמידות לתרופות. שני הגורמים משתפים פעולה ונקשרים לגני המטרה שלהם יחד, אך רק בנוכחות איתות של גורמי גדילה. התרופות המכוונות ל-FLT3 חוטות מחדש את התא, וכתוצאה מכך וויסות מעלה של גנים אחרים הקשורים למסלול איתות, אשר לאחר מכן החזירו את הקישור ל-AP-1 ו-RUNX1. תרופת RAS, שהיא מרכיב מרכזי במספר מסלולי איתות, מנעה את החזרה הזו של קישור RUNX1, ולכן איתות מגורמי גדילה כבר לא הצילו את התאים הסרטניים ממוות.
פרופסור קונסטנזה בוניפר מהמכון למדעי הסרטן והגנומי באוניברסיטת ברמינגהם, שזה עתה נכנס לתפקיד באוניברסיטת מלבורן, והוא אחד הכותבים הבכירים של המאמר אמר:
"לתעשיית התרופות היו תקוות גדולות שתרופות המכוונות לקולטנים חריגים של גורמי גדילה כמו FLT3-ITD ימנעו מאנשים הישנות. עם זאת, תאים סרטניים הם חכמים, ומחברים מחדש את מכונות בקרת הגדילה שלהם כדי להשתמש בגורמי גדילה אחרים הקיימים בגוף. התמקדות בבני משפחת RAS מונעת מהסרטן לחיווט מחדש ולהשתמש בנתיבי איתות שונים כדי לברוח ממוות תאי."
מיקוד RAS חוסם חיווט מחדש
מעכבי המולקולה הקטנה ששימשו למיקוד RAS במחקר זה פותחו באמצעות טכנולוגיית נוגדנים תוך תאיים. טכנולוגיה זו כרוכה בסריקה של מספר רב של שברי נוגדנים כדי לזהות את אלו הנקשרים לחלבון המטרה בתאים ומונעים אינטראקציות חלבון-חלבון ביניהם. ניתן לסנן מעכבי מולקולות קטנות מספריות כימיות המקיימות אינטראקציה עם חלקי חלבון המטרה שבהם נקשרים שברי נוגדנים אלו (הפאראטופ). בשל הספציפיות הטבעית שאין שני לה של שברי נוגדנים אלה, טכנולוגיה זו (נקראת אntiבאודי דטכנולוגיית erived או Abd) יכולה לשמש למיקוד חלבונים קשים לתרופה ולזהות חלקים חדשים של החלבון שניתן למקד אליהם כדי למנוע אינטראקציות חלבון-חלבון.
פרופסור טרי ראביטס מהמכון לחקר הסרטן שפיתח את התרופות הללו אמר:
"החוזק של גישת הטכנולוגיה שמקורה נוגדנים הוא שניתן לבחור נוגדנים תוך תאיים לכל חלבון בעצם. בתורו, ניתן להשתמש באתרי הקישור הספציפיים שלהם כדי לבחור תרכובות כימיות לגילוי תרופות נגד חלבונים קשים לתרופה. RAS מוטנטי נחשב בלתי ניתן לריסוס, אך טכנולוגיית Abd הקלה על פיתוח התרכובות הקושרות RAS המשמשות במחקר הנוכחי של חיווט מחדש של תאים סרטניים. טכנולוגיית Abd תאפשר פיתוח של דור חדש של תרופות לחלבונים קשים לתרופה ועם הפרעות מהותית."
AML עם מוטציית FLT3-ITD מופיעה בכמעט 30% מכלל החולים והיא מחלה אגרסיבית מאוד עם פרוגנוזה גרועה. שינוי גנטי זה גורם לביטוי של קולטן מוטנטי לגורם גדילה שתמיד פעיל ולכן תאים סרטניים המבטאים אותו גדלים ללא שליטה. בעוד מעכבים המכוונים ספציפית לחלבון FLT3 נמצאים כעת בשימוש במרפאה, מטופלים המטופלים במעכבים אלו חוזרים לעיתים קרובות.
עבודה זו מומנה על ידי Leukemia Research UK, המועצה למחקר רפואי, Blood Cancer Research UK, החברה המלכותית, Wellcome ו-Cancer Research UK. המחבר הראשון, דניאל קולמן הוא עמית ג'ון גולדמן מלוקמיה בריטניה.
