חוקרי סרטן מאוניברסיטת שיקגו ואוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו (UCSF) גילו שמוטציות בגנים מסוימים עלולות להוביל להצטברות של שגיאות DNA, וכתוצאה מכך לסוג מסוים של שינוי גנטי המכונה כפילויות טנדם גדולות (TDs) שיכולה לנבוע מהתנגשות של שני תהליכים תאיים קריטיים: שעתוק ושכפול DNA. הבנת הסוג הספציפי של נזקי DNA שמובילים ל-TDs עשויה לפתוח אפיקים חדשים לפיתוח טיפולים המכוונים לסרטן עם שינויים גנטיים ספציפיים אלו. ממצאי המחקר פורסמו ב סרטן הטבע בנובמבר 2024.
ה-DNA פועל כעותק מאסטר של מידע גנטי ולכן חייב להישאר עקבי וללא טעויות כאשר תאים מתחלקים ומתרבים על פני דורות. האמינות של תהליך שכפול ה-DNA תלויה ביציבות הגנום, הנשמרת על ידי מנגנוני תיקון DNA המתקנים את כל הטעויות המתרחשות במהלך שכפול ה-DNA. כשלים במערכות תיקון אלו עלולים להכניס מוטציות ובסופו של דבר ליצור אי יציבות גנומית, הקשורה מאוד להתפתחות סרטן. עם זאת, הגורמים הבסיסיים לכשלים כאלה עדיין אינם מובנים במלואם.
DNA מורכב משני גדילים במבנה סליל כפול. כל גדיל משרת שתי מטרות עיקריות: לפעול כתבנית במהלך שכפול ה-DNA ומתן הוראות לסינתזת חלבון בתהליך הנקרא שעתוק. מכונות שכפול ותעתוק יכולות לפעול בו-זמנית על אותה מולקולת DNA אך בדרך כלל נשארות במרחק בטוח. עם זאת, מדי פעם שני התהליכים הללו מתנגשים, וגורמים למה שמכונה התנגשות שעתוק ושכפול (TRC), אשר משבשת את שני התהליכים ויוצרת מתח תאי. תפקידם של TRCs ביצירת אי יציבות גנומית בסרטן אנושי נותר ברובו בלתי נחקר.
Lixing Yang, PhD, פרופסור עוזר במחלקה לחקר הסרטן באוניברסיטת שיקגו באוניברסיטת שיקגו, בשיתוף חוקרים ב-UCSF, ביקש לזהות גידולים עם רמות גבוהות של TRCs כדי לחקור אפשרויות טיפול המכוונות לשכפול, שעתוק ותיקון נזקי DNA.
באמצעות ריצוף גנום שלם וניתוח של אלפי דגימות גידולים, החוקרים זיהו וריאציות מבניות מרובות, כולל מחיקות נוקלאוטידים, כפילויות וטרנסלוקציות (כאשר חלק אחד של ה-DNA מועבר לאחר).
לכל גידול יש שילוב של וריאציות מבניות, אבל השינויים מתרחשים לעתים קרובות בתת-קבוצות, מכיוון שיש דרכים רבות לייצר וריאציות אלו."
Lixing Yang, PhD, עוזר פרופסור במחלקה לחקר הסרטן בבן מיי, אוניברסיטת שיקגו
לדוגמה, סרטן הריאות מונע לעתים קרובות על ידי עישון טבק, בעוד מלנומה נגרמת על ידי חשיפה ל-UV. המוטציות הנובעות ממסרטנים של טבק או מאור UV הן שונות, שכן גורמים רבים ומנגנונים תאיים תורמים להתפתחות המוטציות.
"כאשר קיימות אלפי מוטציות, זיהוי החתימה הספציפית המייצגת מנגנון בסיס או גורם תורם עבור תת-קבוצה מסוימת של מוטציות אפשרי באמצעות פירוק מתמטי, טכניקה מתמטית המפרקת נתונים גנומיים מורכבים לצורות פשוטות", אמר יאנג.
החוקרים ניתחו נתונים מ-6,193 גידולים ברצף שלם של הגנום כדי לחקור את התרומות של TRCs לאי יציבות גנומית. שינויים מבניים בגידולים הנובעים מהתנגשויות מפגינים חתימה ייחודית, שניתן לזהות באמצעות חוסר איזון במינונים -; שינוי במספר העותקים בצמתי ה-DNA, שבהם מצטרפים גדילי DNA. תופעה זו מתרחשת כאשר עותקים נוספים של גדיל DNA מודבקים בטעות על אזורי DNA אחרים, מה שגורם לשינויים מבניים. במקרים מסוימים, תיקון זה מתרחש בסמוך לרצף המקורי, יוצר דפוסים חוזרים ונשנים הידועים ככפילויות טנדם (TDs).
המחקר מצא כי TDs גדולים נפוצים במיוחד בסרטן של מערכת העיכול העליונה, סרטן הערמונית וסרטן הקשור לנשים כמו סרטן השד והשחלות. TDs גדולים אלה קשורים להישרדות ירודה של חולים ומתואמים מאוד למוטציות בגנים TP53, CDK12 ו SPOP.
"למרות שהמתאם הזה היה ידוע, אף אחד לא הוכיח שהתנגשויות הן הסיבה הבסיסית לכך CDK12 מוטציות מובילות לכפילויות טנדם גדולות", אמר יאנג.
אחד הממצאים המבטיחים ביותר של המחקר היה שסרטן עם TDs גדול רגישים יותר לתרופות ספציפיות, כגון מעכבי WEE1, CHK1 ו-ATR. תרופות אלו מציעות מסלול טיפול פוטנציאלי לסוגי סרטן המאופיינים ברמות גבוהות של TDs.
מחקר זה מדגיש אסטרטגיות חדשניות למיקוד גידולים עם מוטציות גנים ספציפיות, ומציע תקווה לתוצאות משופרות עבור חולים עם סרטן אגרסיבי שקשה לטפל בהם.
המחקר, "התנגשויות שעתוק ושכפול DNA מובילות לכפילויות טנדם גדולות וחושפות פגיעות טיפוליות הניתנות למיקוד בסרטן," נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות, אוניברסיטת שיקגו, מרכז הסרטן המקיף של אוניברסיטת שיקגו, קרן סרטן הערמונית, המחלקה לרפואה Defense, Benioff Initiative לחקר סרטן הערמונית ב-UCSF והתוכנית לחקר סרטן השד של מרתה וברוס אטוואטר ב-UCSF.
מחברים נוספים כוללים את יאנג יאנג, שיאומינג ז'ונג מאוניברסיטת שיקגו, ג'ונתן צ'ו, מישל באדורה, פטריק או'לירי, הנרי דלאבן, טרוי רובינסון, אמילי אגוסה, ג'ייסון סווינדרמן, האולונג לי, מנג ג'אנג, מינקיו קים, אלן אשוורת' ופליקס. פנג מאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.
