חוקרים מאוניברסיטת מדעי הבריאות של אוניברסיטת אריזונה זיהו דרך חדשה להפוך את האופיואידים לבטוחים יותר, להגביר את התכונות משככות הכאב של אופיואידים תוך הפחתת תופעות לוואי לא רצויות באמצעות עיכוב עמוד השדרה של איזופורם Heat Shock Protein 90.
אופיואידים הם תקן הזהב של טיפול בכאב כרוני, אך הם מגיעים עם שורה של תופעות לוואי שליליות כולל עצירות, פוטנציאל התמכרות ודיכאון נשימתי שעלול להוביל למוות. מחקר זה, שפורסם ב דוחות מדעייםמציעה דרך חדשה פוטנציאלית לטיפול בכאב אקוטי וכרוני על ידי הפחתת כמות האופיואידים הדרושה להקלה בכאב תוך הפחתת פוטנציאל ההתמכרות שלו.
אנו חוקרים את תפקידו של חלבון הלם חום 90 בוויסות איתות אופיואידים בחוט השדרה במשך זמן מה. מחקר זה מספק הוכחה עקרונית לכך שמעכבי Hsp90 isoform יעילים בשיפור הקלה על כאב אופיואידים והפחתת תופעות הלוואי. זהו הקישור הקריטי שהופך את העבודה שלנו לרלוונטית מבחינה תרגום, נותן לנו דרך ברורה קדימה לפיתוח תרופה חדשה שיכולה להועיל למיליוני אנשים שחיים עם כאב כרוני".
ג'ון שטרייכר, דוקטור, חבר המרכז המקיף לכאב והתמכרות ב-UArizona Health Sciences ופרופסור במכללה לרפואה – המחלקה לפרמקולוגיה של טוסון
חלבון הלם חום 90 הוא חלבון מלווה המסייע לחלבונים אחרים לתפקד, כולל אלו המעודדים את צמיחת הגידול. זה נחקר בעיקר בהקשר של סרטן. שטרייכר מובילה במאמץ ארוך טווח לחקור את תפקידו בהפעלת קולטני אופיואידים ובהקלה בכאב.
מחקר קודם של שטרייכר הראה שחלבון הלם חום 90 פעל על קולטני אופיואידים במוח בצורה שונה מאשר בחוט השדרה. עיכוב Hsp90 במוח חסם את התכונות משככות הכאב של המורפיום, כלומר האופיואיד איבד את יכולתו להפחית את תחושת הכאב. אבל עיכוב Hsp90 בחוט השדרה הגביר את ההשפעות משככות הכאב של מורפיום.
בהתבסס על מחקר זה, הצוות בדק מעכבי Hsp90 לא סלקטיביים במודלים של עכברים וראה עלייה של פי שניים עד פי ארבעה בעוצמה של שיכוך כאב שמספק מורפיום. במקביל, פחתה הסובלנות והסובלנות שנקבעה התהפכה. סובלנות היא מצב שבו הגוף מתרגל לתרופה כך שיש צורך בתרופות נוספות או בתרופה אחרת כדי להשיג את אותה תגובה.
עם זאת, מחקרים מוקדמים ממוקדי סרטן מצאו כי מעכבי Hsp90 לא סלקטיביים יכולים לגרום לתופעות לוואי חמורות, כולל ניוון מקולרי. הפתרון של שטרייכר היה להתמקד באיזופורמים בודדים של Hsp90, מהם יש ארבעה.
"איזופורמים הם גרסאות שונות של אותו דבר, כמו חבילות קישוט על מכונית," אמר שטרייכר. "כולם מעט שונים ויש להם תפקידים דומים, אבל לא תפקידים זהים. אז ארבעת האיזופורמים האלה של Hsp90 הם ארבעה חלבונים שאנחנו יכולים לכוון אליהם בנפרד".
על ידי שימוש במעכבים סלקטיביים למיקוד כל איזופורם, הם הצליחו לזהות ולבודד את האיזופורמים הפעילים בחוט השדרה מ-Hsp90-alpha, זה שפעיל במוח. דיווחים אחרונים קישרו את Hsp90-alpha עם תופעת הלוואי החמורה של ניוון הרשתית.
"לקחנו מעכבים שנבחרו איזופורמים שקיבלנו משתף הפעולה שלנו, בריאן בלאג, דוקטור, מאוניברסיטת נוטרדאם, ונתנו אותם לעכברים באופן מערכתי באמצעות הזרקת IV", אמר שטרייכר. "מצאנו שאתה יכול לתת מעכבי איזופורמים סלקטיביים אלה במסלול שניתן לתרגם ולהשיג את היתרונות. שיכוך הכאב עולה ותופעות הלוואי יורדות, וככל הנראה אנחנו הולכים להימנע מכמה מתופעות הלוואי המגעילות האלה של מעכבי Hsp90 הלא-סלקטיביים ."
הממצאים מצביעים על כך שניתן להשתמש במעכבי Hsp90 סלקטיביים כחלק מתוכנית הפחתת מינון בשילוב עם טיפול באופיואידים שנקבע על ידי רופא לכאב כרוני. המטרה היא שרופאים יוכלו לרשום כמויות נמוכות יותר של אופיואידים המספקים למטופלים את אותם היתרונות לשיכוך כאבים ופחות תופעות לוואי שליליות.
"מה שאני רואה בעיני רוחי הוא שתקבל כדור שהוא טיפול משולב של אופיואיד עם אחד ממעכבי האיזופורמים האלה", אמר שטרייכר. "התוספת של מעכב ה-Hsp90 הזה תשפר את האופיואיד – היא תגביר את היעילות של שיכוך הכאב ותפחית את תופעות הלוואי."
שטרייכר והצוות שלו פועלים לייעל את מעכבי Hsp90 הסלקטיביים כדי לייצר תרופה יציבה שניתן ליטול דרך הפה.
"המחקר של ד"ר שטרייכר הוא דוגמה מצוינת למדע התרגומי החדשני שדרוש כדי לשנות את שירותי הבריאות לכאב והתמכרות", אמר טוד ונדרה, דוקטורט, מנהל המרכז המקיף לכאב והתמכרות, פרופסור יורש עצר וראש המרכז. המחלקה לפרמקולוגיה. "מחקר זה הוא צעד חשוב לקראת פיתוח טיפול חדש המבוסס על ראיות שיספק אפשרויות טיפול טובות יותר עם פחות תופעות לוואי מפריעות, שיעצים אנשים עם כאב כרוני לשגשג."
צוות המחקר כלל ארבעה מחברים ראשונים: דוד דורון, PhD, JD, דוקטורט לשעבר במעבדת שטרייכר; Parthasaradhireddy Tanguturi, PhD, חוקר/מדען במחלקה לפרמקולוגיה; דוקטורנט לשעבר כריסטופר קמפבל, PhD; וקרי צ'ו, לשעבר סטודנט לתואר ראשון במכללת האחיות של UArizona. מחברים שותפים אחרים כללו את פול בז'ראנו, והמועמדות לדוקטורט לשעבר קתרין גבריאל, PhD, וג'סיקה בודן, DVM, PhD, כולן מהמחלקה לפרמקולוגיה; Sanket Mishra, PhD, Christopher Brackett, PhD, ובריאן Blagg, PhD, מהמחלקה לכימיה וביוכימיה במכללה למדעים של אוניברסיטת נוטרדאם; ודבורה בארלו וקארן האוסקנכט, דוקטורט, מהמחלקה למדעי ביו-רפואה במכללה לרפואה אוסטאופתית של אוניברסיטת ניו אינגלנד.
