במחקר של תאים של אנשים ועכברים מהונדסים גנטית, מדעני רפואה של ג'ונס הופקינס אומרים שהם חשפו סיבה אפשרית לכך שחולים עם תסמונת לויס-דיץ, הפרעת רקמת חיבור תורשתית, נוטים במיוחד לפתח מפרצת בשורש אבי העורקים, העיקרית. עורק המוביל דם מהלב ואל שאר הגוף.
תסמונת לויס-דיץ משפיעה על מערכות גולגולת הפנים, השלד, העור, מערכת העיכול והקרדיווסקולריות. מפרצת, סימן היכר אגרסיבי של תסמונת Loeys-Dietz המתרחשת כאשר קוטר כלי דם גדל ב-50% מגודלו הרגיל, הן הגדלות בולטות של עורק הגורמות לו נטייה לקרעים (נתירות) מסכנות חיים או לקרע. למרות שחולים עם תסמונת Loeys-Dietz נמצאים בסיכון לפתח מפרצת בכל העורקים, בסיס אבי העורקים הקרוב ביותר ללב הוא המקום בסיכון הגדול ביותר, אומרים החוקרים.
הממצאים, שפורסמו ב-20 בנובמבר ב מחקר קרדיווסקולרי בטבעמצביעים על כך שתאי שריר חלק של כלי הדם (תאי השריר בדפנות כלי הדם) בשורש אבי העורקים של עכברים עם הפרעה זו מייצרים כמויות מוגזמות של החלבון הקריטי Gata4, מה שהופך אותם לרגישים למפרצת.
העכברים טומנים בחובם מוטציה גנטית בגן Tgfbr1, אחד משבעה גנים שידוע כי השתנו בחולים עם תסמונת Loeys-Dietz. המוטציה של TGFBR1 נצפתה בעבר בחולים עם מצב זה, "הוסיפה ביטחון ברלוונטיות של ממצאים אלה לאנשים עם תסמונת לויס-דיץ", אומר האל דיץ III, MD, פרופסור לרפואה וגנטיקה של ויקטור א. מק'קוסיק ב- בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס.
זיהוי גורמי סיכון למפרצת אבי העורקים בחולי לויס-דיץ היווה מוקד מרכזי במחקר, אומרת אלנה מקפרלן, Ph.D., עוזרת פרופסור לרפואה גנטית בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס.
בחולים רבים, שורש אבי העורקים הוא הקנרית במכרה הפחם, האזור הראשון של אבי העורקים שמתרחב, מה שמעיד על כך שהכלי מאבד את שלמותו. הבנה מה הופך אותה לפגיעה עשויה לעזור לנו להבין טוב יותר כיצד מתקדמת תסמונת לויס-דיץ, ובצורה זו, כיצד ניתן להאט אותה או למנוע אותה באמצעות טיפולים."
אלנה מקפרלן, Ph.D., עוזרת פרופסור לרפואה גנטית, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס
תסמונת לויס-דיץ זוהתה בשנת 2005 על ידי חוקר ג'ונס הופקינס דאז בארט לואיס, MD, Ph.D., והאל דיץ, המנהל את המחקר של ג'ונס הופקינס על תסמונת מרפן, הפרעה גנטית הדומה לתסמונת לויס-דיץ. המאפיינים של תסמונת מרפן תוארו באופן שיטתי על ידי המנוח ויקטור מק'קוסיק, MD, המוכר כאבי הגנטיקה האנושית כדיסציפלינה רפואית.
על פי דיווח של לואיס ודיץ, תסמונת לויס-דיץ משפיעה על אחד מכל 50,000 אנשים. אחת מקבוצות התרופות הזמינות לטיפול באנשים עם תסמונת לויס-דיץ היא חוסמי קולטן אנגיוטנסין II (ARBs), המשמשים באופן כללי יותר לטיפול בלחץ דם גבוה. התרופות מדכאות התקדמות של מפרצת בדגמי עכברים ואנשים עם תסמונת מרפן, מה שעלול להפחית את הסיכון לקרעים בכלי הדם, מוות מוקדם או צורך בניתוח.
"הממצאים החדשים יכולים לעזור לנו להבין טוב יותר מדוע שורש אבי העורקים צפוי להתרחב בחולים עם תסמונת לויס-דיץ", אומר דיץ. "המחקר שלנו יכול בסופו של דבר לעזור לשכלל את אסטרטגיות הטיפול במצב זה, ואפשר להפרעות אחרות ברקמת חיבור כלי דם".
כדי להתחיל את המחקר הנוכחי, אמילי ברמל, Ph.D., כיום פוסט-דוקטורט במכון ברוד בבוסטון, ניתחה עכברים שהונדסו גנטית כדי להראות את המאפיינים של תסמונת לויס-דיץ, כולל מפרצת שורש אבי העורקים. ברמל, שעבדה במעבדה של מקפרלן בהיותה סטודנטית לתואר שני בג'ונס הופקינס, השוותה את ממצאיה במודלים של עכברים עם נתונים שהתקבלו מניתוח של תאי אבי העורקים שנאספו באישור מאנשים עם תסמונת לויס-דיץ. הנתונים שותפו על ידי מנתחי הלב של אוניברסיטת סטנפורד, אלברט פדרוזה, MD, Ph.D., ומייקל פישביין, MD, Ph.D.
השוואה זו בין תאי אבי העורקים מאנשים ועכברים התאפשרה על ידי כלי שנוצר על ידי מדען החישוב ג'ונס הופקינס ג'נבייב סטיין-אובריאן, Ph.D., MHS, שהשווה דפוסי ביטוי גנים על פני רקמות ומינים.
"מצאנו שתאים המבטאים רמות גבוהות של Gata4 היו נוכחים במספרים גבוהים יותר בשורש אבי העורקים של עכברים ובני אדם עם תסמונת Loeys-Dietz, מה שמעלה את השאלה האם זה תורם לפגיעות להיווצרות מפרצת," אומר מקפרלן.
נראה כי תאי שריר חלקים עם המוטציה Tgfbr1 אינם מסוגלים לפרק כראוי את עודפי החלבון Gata4, וכתוצאה מכך הצטברותו, אומר מקפרלן. בעוד ש-Gata4 נחוץ עבור תהליכים רבים, המדענים אומרים כי יותר מדי Gata4 יכול להזיק מכיוון שהוא מביא לרמות עודפות של הקולטן לאנגיוטנסין II -; המולקולה שמטרתה ARBs.
מכיוון ש-Gata4 חיוני לפיתוח מערכות בכל הגוף, מקפרלן אומר שלא סביר שתרופות יכולות להתעסק בבטחה עם החלבון ישירות. עם זאת, במחקרים עתידיים, המדענים מקווים ללמוד מדוע המוטציה שגורמת לתסמונת Loeys-Dietz מובילה להצטברות של Gata4.
"התהליך שמפעיל עודף של Gata4 עשוי להיות ממוקד על ידי תרופה", אומר מקפרלן. "אנחנו רק צריכים להבין איך זה עובד."
בנוסף לבראמל, מקפרלן, דיץ, סטיין-או'בריאן, פדרוזה ופישביין, מדענים שתרמו לעבודה זו הם המדענים של ג'ונס הופקינס, וונדי אספינוזה קאמג'ו, טיילר קרימר, לדה רסטרפו, מוזנה סאקיב, רוסטם בגירזאדה, אנתוני זנג וג'ייקוב מיטצ'ל. .
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (S10OD023548, R01HL147947, F31HL163924), קרן מרפן, קרן תסמונת לויס-דיץ ומרכז הברוקולי של ג'ונס הופקינס למחלות אבי העורקים.