Rhabdomyosarcoma (RMS) מהווה עד 10% ממקרי הסרטן בילדות וכמעט מחצית מסרקומות הרקמות הרכות בילדים. בעוד שטיפולים מולטי-מודאליים שיפרו תוצאות עבור חולים בסיכון נמוך ובינוני, מקרים בסיכון גבוה או גרורתי עדיין סובלים משיעורי הישרדות נמוכים מתחת ל-30%. הטיפולים הקיימים הם לרוב רעילים ומוגבלים על ידי עמידות לתרופות. Thiostrepton (TST), מבודד לראשונה בשנות ה-50 מ Streptomyces azureusהתגלה לאחרונה כסוכן אנטי סרטני מבטיח בשל יכולתו הייחודית לעכב גורמי שעתוק ומסלולי איתות הקשורים לגידול. בהתבסס על אתגרים אלה, יש צורך לחקור את המנגנונים הטיפוליים של thiostrepton ברבדומיוסרקומה באמצעות מחקר ניסיוני מקיף.
צוות מחקר מבית החולים לילדים של האוניברסיטה הרפואית של צ'ונגצ'ינג, סין, דיווח (DOI: 10.1002/pdi3.70014) ב-29 ביוני 2025, ב- גילוי ילדים כי תיוסטרפטון יכול לדכא באופן משמעותי את התקדמות הרבדומיוסרקומה על ידי מיקוד למסלול האיתות PI3K-AKT. באמצעות סינון ביואינפורמטיקה של מערכי נתונים של GEO ומיפוי קישוריות, הם זיהו את תיוסטרפטון כמועמד מוביל להיפוך ביטוי גנים הקשור לגידול. ניסויי מעבדה אישרו את יכולתו לבלום את צמיחת הגידול הן בתאים מתורבתים והן במודלים של בעלי חיים, וסיפקו הוכחות פרה-קליניות משכנעות לביצוע מחדש של thiostrepton כתרופה נגד רבדומיוסרקומה.
המחקר שילב ניתוח תעתיקים ואימות תרופתי כדי לחשוף את המנגנונים האנטי-גידוליים של thiostrepton. החוקרים ניתחו נתוני ביטוי גנים מ-84 דגימות גידול ו-22 שרירים נורמליים, זיהו 269 גנים שמורים בביטוי דיפרנציאלי ובחירת תיוסטרטון באמצעות ניקוד מפת קישוריות. במבחנה, thiostrepton עיכב שגשוג תאי RMS באופן תלוי מינון וזמן, עם ערכי IC50 של 4.986-9.764 מיקרומול/ליטר. זה גם חסם הגירה ופלישה, גרם לעצירת מחזור תא G0/G1 וגרם לאפופטוזיס. במודל עכבר קסנוגרפט, טיפול בתיוסטרפטון (3.4 מ"ג/מ"ל למשך ארבעה שבועות) הפחית באופן משמעותי את נפח הגידול מבלי לפגוע באיברים חיוניים. ריצוף RNA גילה כי thiostrepton הוריד מווסתים אונקוגניים מרובים, כולל AKT, JAK ו-CDKs, תוך דיכוי מסלול PI3K-AKT. הוספת מפעיל PI3K הפכה חלקית את ההשפעות הללו, ואישרה את התפקיד המרכזי של המסלול. ממצאים אלו מציבים את תיוסטרטון כמעכב רב-מכניסטי המשבש את ההישרדות, האיתות והשגשוג של תאי סרטן.
הממצאים שלנו מוכיחים שתיוסטרפטון מפעיל השפעות אנטי-גידול רחבות טווח באמצעות מנגנון כפול – פוגע ישירות בסינתזת החלבון הריבוזומלי ומדכא את ציר האיתות PI3K-AKT. גישה זו לא רק עוצרת את הצמיחה והפלישה של תאי סרטן, אלא גם ממזערת את הרעילות, שהיא חיונית לטיפול בילדים. בהתחשב בפרופיל הבטיחות המאופיין היטב כאנטיביוטיקה וטרינרית, ניתן לקדם תיאסטרפטון במהירות באמצעות בדיקות פרה-קליניות ולהתאים לטיפולים משולבים ברבדומיוסרקומה בילדות."
פרופסור שיאו-מאו טיאן, מחבר מקביל
גילוי היעילות של thiostrepton פותח אפיקים חדשים לחידוש תכלית התרופה באונקולוגיה ילדים. על ידי מיקוד לרשת האיתות PI3K-AKT – מסלול הקשור בדרך כלל להתנגדות לגידול – thiostrepton מציע אסטרטגיה פוטנציאלית לשיפור היעילות של טיפולים קיימים תוך הפחתת תופעות הלוואי. מחקר עתידי יתמקד בהערכת שילובים סינרגיים עם mTOR או מעכבי נקודת ביקורת חיסונית כדי להתגבר על עמידות טיפולית. אם יאושרו במחקרים קליניים, משטרים מבוססי תיוסטרפטון יכולים להפוך לאלטרנטיבה משתלמת ובטוחה לניהול צורות אגרסיביות של רבדומיוסרקומה, ולשפר את סיכויי ההישרדות של חולים צעירים ברחבי העולם.
