שימוש לא מוסדר בפנטניל ומקרי מוות במינון יתר עלו באופן דרמטי בשנים האחרונות, ומגמה זו הפכה מדאיגה יותר כאשר הרשויות מצאו פנטניל מרוכז בחומר ההרגעה של בעלי החיים קסילזין. כמה מומחי התמכרות ופקידי בריאות הציבור חששו שתוספת הקסילזין תעכב את ההשפעות המהירות של התרופה נלוקסון, שיכולה לטפל ביעילות בחולים הסובלים מדיכאון נשימתי – תופעת לוואי חמורה של שימוש באופיואידים שעלולה להוביל למוות.
בגילוי מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדעי המוח של התמכרות, מדענים מאוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל מצאו שקסילאזין הוא אגוניסט לקולטן קאפה אופיואידים, כלומר הוא מפעיל את קולטני קאפה אופיואידים באותו אופן שבו פנטניל מפעיל קולטנים לאופיואידים. תוצאה זו הייתה מפתיעה מכיוון שקודם לכן חשבו שקסילאזין נקשר רק ל-α2קולטן אדרנרגי, וממצא זה יכול לרמוז מדוע הגמילה מפנטניל בשילוב עם קסילאזין היא כה חמורה.
מחקר זה, בהובלת המעבדה של זואי מקליגוט, PhD, פרופסור חבר לפסיכיאטריה ופרמקולוגיה בבית הספר לרפואה של UNC, מספק תובנות חשובות לגבי המנגנונים הסלולריים העדינים העומדים בבסיס השימוש באופיואידים – במיוחד לאור תוספת ההרדמה קסילזין לפנטניל – ו נלוקסון, הטיפול המוביל למניעת מוות ממנת יתר של פנטניל. היא כותבת בכירה של ה מדעי המוח של התמכרות עיתון.
"אנשים רבים חשבו שקסילאזין פועל באופן בלעדי באמצעות מנגנון אחר במערכת העצבים", אמר מקאליגוט, שהוא גם חבר במרכז למחקרי אלכוהול של UNC Bowles. "אבל מכיוון שאנו מראים שקסילאזין הוא אגוניסט בקולטני קאפה אופיואידים במוח ובגוף, בנוסף לפעולה במטרות אחרות, ייתכן שהשגנו תובנה מדוע הנסיגה מהשילוב של פנטניל וקסילאזין היא כה קשה".
מכיוון שגמילה חמורה גורמת לתסמינים סרבניים ביותר, אנשים בוחרים לעתים קרובות להמשיך להשתמש בסמים כדי למנוע את ההשפעות הפיזיות והפסיכולוגיות של הגמילה, על פי מקאליגוט. התגלית של המעבדה שלה, שהושגה בשיתוף פעולה עם חוקרים אחרים ב-UNC-Chapel Hill, עשויה להיות בעלת השלכות גדולות על המלצות תזמון עתידיות עבור xyazine וכיצד רופאים עשויים לטפל בחולים בעתיד.
מסר גדול של 'לקחת הביתה' הוא שאנו רוצים לוודא שאנשים מקבלים נלוקסון כטיפול מציל חיים. כשהקסילזין הגיע למקום הראשון, דיברו הרבה על איך זה לא יגיב לנלוקסון. הנתונים שלנו מראים אחרת, ואנחנו לא רוצים שאנשים יעשו זאת לֹא לתת נלוקסון כי הם חושדים שלמישהו יש קסילאזין במערכת שלו."
זואי מקליגוט, דוקטורט, פרופסור חבר לפסיכיאטריה ופרמקולוגיה, בית הספר לרפואה של UNC
המעבדה של מקאליגוט החלה את המחקר שלה כאשר הסטודנטית לתואר שני בפרמקולוגיה של UNC, מדיגן בדר, תקעה את ראשה במשרדו של מקאליגוט ב-4 בינואר 2023, כשאף אחד אחר לא היה במעבדה. בדר, שהוא הכותב הראשון במאמר זה, שאל אם מקאליגוט שמע שאנשים השתמשו בקסילאזין בשילוב עם פנטניל.
"התלהבתי כי קסילזין הוא מה שמדענים רבים משתמשים כדי להרדים בעלי חיים לניסויי מעבדה בדרך כלל בשילוב עם קטמין, וטרינרים של בעלי חיים גדולים וקטנים משתמשים בו גם כחומר הרגעה", אמר מקאליגוט. "היינו מעוניינים כי בשלב מוקדם קראנו דיווחי מקרים שגמילה מפנטניל/קסילזין היא גרועה במיוחד, ואנחנו חוקרים את ההשפעות של גמילה, איך גמילה משנה את מעגלי המוח ומעודדת את המשך השימוש בסמים ואלכוהול. אז סקרנו מה התרחש כאן."
ראשית, הם הקימו ניסוי מינון אסטרטגי לחקר גמילה בעכברים שקיבלו מי מלח כביקורת, או פנטניל, פנטניל/קסילזין. כדי להיות קפדני במיוחד, Bedard הגדיר שליטה נוספת בהסתכל על xyazine לבד.
"חשבנו שקסילזין לבדו יהיה שליטה שנייה", אמר מקאליגוט. "חשבנו שהעכברים האלה יגיבו כמו העכברים שקיבלו תמיסת מלח." כאשר העכברים המלוחים קיבלו נלוקסון, היו תסמיני גמילה קלים מאוד, המרמזים על התפקיד של אופיואידים אנדוגניים במוח. "אבל כאשר עכברי הקסילזין טופלו בנלוקסון, ראינו תסמיני גמילה גדולים, הדומים למה שראינו בעכברים שטופלו בפנטניל, במיוחד בעכברים נקבות", אמרה. "בנקבות העכברים, ובמינונים האלה, פנטניל וקסילאזין התחברו כדי לגרום לגמילה גרועה יותר מכל אחת מהתרופות לבדן. מיד ידענו שמשהו מוזר קורה כאן".
מקאליגוט ובדארד החלו לחשוב על האפשרויות. Xylazine ידוע כמכוון ל-α2– קולטנים אדרנרגיים בכל מערכת העצבים, ולכן הם חשבו שאולי נלוקסון דופק איכשהו את הקסילזין מהקולטנים האלה כדי לקדם גמילה. זה נראה לא סביר, היא אמרה, והם ביצעו ניסויים עם α2-מעכב קולטן אדרנרגי שלא דומה למה שראו עם נלוקסון. הם חשבו שקסילאזין עשוי להגביר איכשהו את הטון האופיואידי של המוח באמצעות פפטידים אופיואידים אנדוגניים המופיעים באופן טבעי במוח, כמו אנדורפינים. או, הם חשבו שאולי קסילזין הוא רק תרופה מלוכלכת, כזו שנקשרת בלי כוונה לסוגים שונים של קולטנים במוח.
"ובכן, אנחנו עוסקים בפרמקולוגיה ב-UNC," אמר מקאליגוט, "אז חשבנו שנבקש עזרה מעמית." הם פנו אל בריאן ל. רוט, MD, PhD, הפרופסור המכובד לפרמקולוגיה של מייקל הוקר, המנהל את תוכנית הסקר לתרופות פסיכואקטיביות של NIH מהמעבדה שלו בבית הספר לרפואה של UNC. הוא מחזיק במינוי משותף בבית הספר לרוקחות של UNC אשלמן. הצוות שלו הפעיל מסך מהיר כדי לראות לאילו קולטנים קסילאזין עשוי לכוון. שבוע לאחר מכן, רוט הראה להם את הנתונים. התרופה נצמדת לקולטני קאפה אופיואידים.
"זה לא מה שציפינו", אמר מקאליגוט, "התרגשנו מאוד, אבל לא רצינו לתלות את כל הנתונים שלנו על המסך האחד הזה".
המעבדה של רוט הפעילה פרופיל מלא על קסילאזין, כולל שלל מבחנים כדי לוודא שקסילאזין מפעיל קולטנים של קאפה אופיואידים בנוסף לקולטנים אדרנרגיים. זה היה.
הודות למימון מהמכון הלאומי לניצול סמים/NIH ומרכז המצוינות המשולש במדע וחדשנות של ה-FDA (משולש CERSI) בבית הספר לרוקחות של UNC Eshelman, המעבדה של McElligot ניהלה ניסויים נוספים להפקת נתונים נוספים במודלים של עכברים להשפעות של נלוקסון ותרופה נוספת בשם norbinaltorphimine, הידועה גם בשם nor-BNI, עם טיפול מקדים בעכברים החמירה באופן מפתיע את הגמילה בעכברי הקסילזין שטופלו מאוחר יותר בנלוקסון. השפעות אלו היו עמוקות יותר בעכברים נקבות. גם זה מוסיף רובד נוסף של ראיות; קולטני קאפה אופיואידים מתנהגים בצורה שונה בעכברים זכרים ונקבות.
"יש לנו הרבה נתונים מוקדמים ומפתים במאמר הזה, ויש לנו כל כך הרבה מה לעקוב אחריהם", אמר מקאליגוט. "אבל אנחנו חושבים שהעבודה שלנו מציעה שמדענים וקלינאים צריכים לחקור אסטרטגיות שונות להפחתת חלק מתגובות הגמילה שאנו רואים כעת אצל אנשים, במיוחד אלה שנחשפו לפנטניל עם קסילאזין. בנוסף, התחלנו לשתף פעולה עם Nabarun Dasgupta ב- מרכז המחקר למניעת פציעות של UNC בבית הספר לבריאות הציבור העולמית של UNC מנהל את מעבדת ה-Street Drug Analysis של UNC והוא המקור הטוב ביותר להבנת הנוף הנוכחי של אספקת הסמים הבלתי מוסדרת על ידי שיתוף פעולה עם Nab וצוותו מצוידים להתאים במהירות את המחקר שלנו עבור הנואף הבלתי צפוי הבא לאספקת הסמים."
השימוש הבלתי מאושר בקסילזין בבני אדם לא רק מציב אתגרים להבנה מדעית וקלינית של התרופה, במיוחד בשילוב עם תרופות אחרות, אלא גם לרשויות אכיפת החוק, מגיבים ראשונים ומתקני טיפול, שפועלים מדי יום כדי לנווט את ההשפעות השליליות של התרופות הלא מוסדרות. אספקת סמים.
כריסטין דניאלס, דוקטורט, מנכ"לית המשולש CERSI, אמרה, "למחקר שנערך במעבדת McElligott ב-UNC יש חשיבות בזמן למחוקקים ולסוכנויות רגולטוריות, כמו ה-FDA, במאמצים המתמשכים שלהם להילחם במגפת האופיואידים האמריקאית. עד שיהיו לנו נתונים נוספים על הפרמקולוגיה, תכונות ההתמכרות וההשפעות הפיזיולוגיות, החלטות לגבי איך לווסת את הקסילזין תלויות ועומדות".
