מחקר חדש שנערך על ידי חוקרים בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH), חבר מייסד של מערכת הבריאות של Mass General Brigham (MGB), חושף צעד חשוב לעזור ללב האנושי להתחדש לאחר אוטם שריר הלב (MI).
בפעם הראשונה, החוקרים השוו את היווצרות רקמת צלקת בלבבות הפגועים של דגי זברה ועכברים, וגילו כיצד ניתן להפוך את ההצטלקות הקבועה שמזיקה כל כך ללב היונקים. תוצאות המחקר מתפרסמות ב-Nature Communications.
אנחנו הראשונים להשוות ישירות ולהראות הבדלים מהותיים מאוד ביצירת רקמת צלקת בין דג הזברה ליונקים. תוצאות המחקר שלנו מצביעות על יעד חדש אפשרי להפיכת צלקות לאחר אוטם שריר הלב, שמעולם לא הוכח בעבר."
Eman A. Akam-Baxter, PhD, מחבר ראשי, חוקר במרכז המחקר הקרדיווסקולרי MGH ומדריך לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד
אוטם שריר הלב גורם למוות של מספר עצום של תאי לב. כדי לתקן את הפציעה, הגוף מחליף את התאים הפגועים והמתים ברקמת צלקת. בתחילה, רקמת הצלקת מועילה בשמירה על הלב שלם. אבל בסופו של דבר רקמת הצלקת הופכת לחלק קבוע משריר הלב, מה שגורם ללב לשאוב דם בצורה פחות יעילה. לב עמוס יתר על המידה גורם לרקמת הצלקת להתרחב, מה שמוביל לנזק קבוע ללב.
היווצרות רקמת צלקת קבועה לאחר פגיעה בלב אופיינית לכל היונקים. אבל לדגי הזברה יש יכולת יוצאת דופן להסיר לחלוטין רקמת צלקת לאחר פציעה, מה שמאפשר מקום לתאי הלב להתחדש ולהצמיח מחדש לב בריא.
"במשך שנים רבות החוקרים התמקדו בתכונות הקרדיומיוציטים (תאי שריר הלב) ותאי החיסון בלב דג הזברה כדי להסביר את התופעה הזו", הסביר דוד סוסנוביק, MD, המחבר הבכיר של המאמר.
"עם זאת, לא בוצעו מחקרים המאפיינים את אופי צלקת הקולגן בדג הזברה. המומחיות של ד"ר אקאם-בקסטר בכימיה סינתטית ואנליטית אפשרה לנו לגשת לבעיה זו מזווית חדשה".
עד כה לא ניתן היה לבחון היווצרות רקמת צלקת בלב דג הזברה הזעיר באמצעות הדמיה. לצורך מחקר זה, החוקרים נאלצו לפתח תחילה בדיקת הדמיה מולקולרית שהם כינו TMR-O, שאפשרה להם לראות פרטים על ההצטלקות בלבם של דגי זברה ומודלים של פגיעה לבבית.
רקמת צלקת מורכבת מקולגן, גדילים ארוכים של חלבון הנקשרים זה לזה ליצירת סיב שנותן לרקמת הצלקת את המבנה והיציבות שלה. תהליך הקישור של מולקולות הקולגן נקרא cross-linking.
"חשבו על קולגן מקושר כרשת של גדילים ארוכים של חלבון המקושרים יחד", מסביר אקאם-בקסטר. "ידיים על מספר נקודות של כל גדיל חלבון אוחזות את הגדיל הנגדי כמו לחיצת יד."
הגשושית שפיתחו החוקרים נקשרה לכל יד, וסיפקה קריאת פלורסנט של האופן שבו הקולגן היה צולב.
חוקרים מאמינים זה מכבר שמידת הצלבות של קולגן היא המפתח לשאלה האם צלקת נספגת או קבועה. אבל כאשר חוקרי MGH בדקו את ההשערה הזו, הם גילו שכמות ההצטלבות הייתה דומה בדג הזברה ובעכברים לאחר פגיעה לבבית. עם זאת, סוג ההתקשרות הצולבת היה שונה.
"בלב העכבר, האופי הכימי של קישורי הקולגן היה בשל מאוד, ויצר מבנה שלא ניתן לפרק על ידי האנזימים האנטי-פיברוטיים בגוף.
לעומת זאת, החיבורים הצולבים בדג הזברה דמו ללחיצת יד רופפת יותר", אומרת אקאם-בקסטר. "הקישורים הצולבים בלב דג הזברה נמשכו בצורה לא בשלה כימית שניתן לפרק, וזה איפשר את הצלקות הפיברוטיות. נספג והוחלף בתאי לב מחודשים."
המחברים הראו עוד כי הקשרים הצולבים שנוצרים בלבבות העכברים הם תוצאה של שינוי כימי (ליזין הידרוקסילציה) של גדילי הקולגן בעכברים, וכי הדבר אינו מתרחש באותה מידה בלב דג הזברה.
שינוי זה נעשה על ידי אנזים הנקרא lysyl hydroxylase 2; אנזים זה מקושר להצטלקות קבועה באיברים אחרים במחלות פיברוזיס.
"אף אחד לא חקר את ההשפעה של חסימת אנזים זה בהקשר של התקף לב", אומר אקאם-בקסטר. צוות המחקר שלה בוחן האם עיכוב של אנזים זה יכול למנוע ביעילות צלקות קבועות בלב לאחר MI. החוקרים יחקרו גם האם ניתן להפוך רקמת צלקת באיברים אחרים.
"מספרי מקרי המוות וכמות אי ספיקת הלב הנובעת מהצטלקות לאחר MI הם מדהימים", אומר אקאם-בקסטר. "ומחלות פיברוטיות אחראיות גם למספר עצום של מקרי מוות. אם נוכל למצוא תכונה משותפת של היפוך רקמת צלקת במספר איברים, נוכל להציל חיים רבים."
"מחקר זה היה רב תחומי ביותר והתאפשר באמצעות נוף המחקר הייחודי הקיים ב-MGH", הסביר ד"ר סוסנוביק, המנהל את התוכנית להדמיה קרדיווסקולרית במרכז מרטינוס להדמיה ביו-רפואית. "חוקרים מהמרכז לחקר הלב וכלי הדם, המכון לחדשנות בהדמיה ומרכז מרטינוס להדמיה ביו-רפואית הביאו כולם מיומנויות שונות לשולחן שאיפשרו לנו לטפל בשיתוף פעולה עם השאלה המדעית המאתגרת הזו".
ד"ר אקאם-בקסטר ציינה שהיא אסירת תודה במיוחד לד"ר. פיטר קרוון וחואן מנואל גונזלס-רוזה שתמיכתם הייתה קריטית להצלחת המחקר.
היא ציינה עוד כי הנהגת המחלקות קרדיולוגיה ורדיולוגיה ב-MGH יצרה סביבה תומכת מאוד עבור מדענים פיזיקליים: "ככימאי זה משמח מאוד לעבוד בסביבה שמאפשרת לי לחקור שאלות יסוד בכימיה ובו זמנית , לבצע מחקר שרלוונטי מאוד לבריאות האדם". מימון: המימון העיקרי למחקר זה ניתן על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות ומבית החולים הכללי של מסצ'וסטס.
