במחקר שפורסם לאחרונה ב-International Journal of Molecular Sciences, קבוצת חוקרים העריכה באופן שיטתי את החפיפה הגנטית בין מחלת אלצהיימר (AD) (הפרעה נוירודגנרטיבית הגורמת לאובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית), פרופילי שומנים ומחלת עורקים כליליים (CAD) תכונות באמצעות נתונים גנטיים בקנה מידה גדול ושיטות אנליטיות חזקות.
לִלמוֹד: חקירת חפיפה גנטית בין מחלת אלצהיימר, ליפידים ומחלת עורקים כליליים: ניתוח תכונות צולבות בקנה מידה גדול של גנום. קרדיט תמונה: angellodeco/Shutterstock.com
רֶקַע
AD היא הפרעה נוירודגנרטיבית מובילה, כאשר מקרים צפויים לעלות על 139 מיליון ברחבי העולם עד 2050. באוסטרליה, זוהי נטל המחלה העיקרי בקרב מבוגרים. AD קשור לסבך טאו ולפלאקים בטא עמילואיד (Aβ) במוח.
מחקרים מצביעים על קשר בין הפרעות שומנים בדם, CAD ו-AD, כאשר מחקרים גנטיים מצביעים על מנגנוני חפיפה פוטנציאליים.
עם זאת, הקשרים המדויקים והביולוגיה הבסיסית נותרו לא ברורים, מה שמדגיש את הצורך במחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את הקשרים המורכבים הללו.
לגבי המחקר
הקשר בין AD לתכונות שומנים שונות, המייצגות שמונה מחלקות שומנים עיקריות, נבדק ביסודיות.
מחלקות שומנים אלו כללו אצילים שומניים, גליצרופוספוליפידים, ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL), שומנים ניטרליים (טריגליצרידים), חומצות שומן בינוניות, סטרואידים (כולסטרול כולל) וספינגוליפידים.
המחקר השתמש בנתוני סיכום של מחקר הגנום-wide Association (GWAS) מקונסורציוני מחקר בקנה מידה גדול, כולל מחקר בריאות שיתופי באזור אוגסבורג (KORA), Twins United Kingdom (TwinsUK), ו-Global Lipids Genetics Consortium, בין היתר.
הניתוח בחן גם את הקשר בין AD לשבע תכונות CAD, תוך שימוש בנתונים שמקורם ב- Lee Lab for Statistical Genetics ומקונסורציום CARDIoGRAMplusC4D.
כדי לחקור את הקשרים הגנטיים, המחקר השתמש רגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל (LDSC) וניתוח מקומי של שיטות (קו) וריאנטים (LAVA) הן ברמת פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד (SNP) והן ברמות הגנים.
בנוסף, המחקר ערך ניתוחי אסוציאציה מבוססי גנים כדי לזהות גנים חופפים בין תכונות AD, שומנים ו-CAD, תוך שימוש בניתוח מרובה סמנים של ביאור גנומי (MAGMA) בתוך פלטפורמת המיפוי והביאור הפונקציונלי (FUMA).
המחקר זיהה מתאמים גנטיים גלובליים משמעותיים בין AD ותכונות שומנים ספציפיות כגון LDL, טריגליצרידים וכולסטרול כולל ומתאם חיובי בין AD ותכונות CAD שונות.
עם זאת, ניתוחי אקראיות מנדליאנית לא תמכו בקשר סיבתי, מה שהצביע על רגישות גנטית משותפת כהסבר הגיוני יותר. ניתוחי מתאם גנטי מקומי הצביעו על מיקומים גנומיים ספציפיים התורמים לאסוציאציות הללו, ומציעים תובנה נוספת על הנוף הגנטי המורכב המקשר את AD עם בריאות הלב וכלי הדם.
תוצאות המחקר
בתחילה, החוקרים השתמשו ב-LDSC כדי להעריך ולכמת מתאמים גנטיים גלובליים ברמת SNP על פני 13 תכונות שומנים, שבע תכונות CAD ו-AD.
ניתוח זה חשף מתאמים גנטיים גלובליים משמעותיים בין AD ותכונות שומנים ספציפיות, במיוחד טריגליצרידים, LDL וכולסטרול כולל.
באופן דומה, נמצאו מתאמים חזקים בין AD למספר תכונות של CAD, כולל אנגינה פקטוריס (כאבים בחזה עקב זרימת דם מופחתת ללב), הפרעות קצב לב (קצב לב חריג) וטרשת עורקים כלילית (התקשות והיצרות של עורקי הלב). תוצאות אלו הצביעו על כך שרכיבים גנטיים משותפים עלולים לגרום לאנשים לפתח גם AD וגם לתכונות שומנים ו-CAD מסוימות.
המחקר יישם ניתוחים דו-כיווניים דו-דגמים אקראיים (2SMR) כדי לבדוק קשרים סיבתיים פוטנציאליים בין תכונות אלו. עם זאת, ניתוחי ה-2SMR לא סיפקו ראיות לקשר סיבתי בין AD, שומנים ותכונות CAD, מה שמצביע על כך שהמתאמים שנצפו עשויים להיות בגלל רגישות גנטית משותפת ולא קשרים סיבתיים ישירים.
החוקרים ערכו ניתוחים מבוססי גנים כדי להעמיק בחפיפה הגנטית, תוך זיהוי גנים משמעותיים (GWS) המשותפים ל-AD, שומנים ותכונות CAD. יש לציין כי גנים כגון Apolipoprotein E (APOE), APOC1 ו-Translocase of Outer Mitochondrial Membrane 40 (TOMM40) חופפים את AD ומספר תכונות CAD, מה שמחזק את הקשר הגנטי בין הפרעות אלו.
בנוסף, שיטת ה-p-value המשולבת (FCP) של פישר הופעלה כדי לזהות גנים משותפים שהגיעו ל-GWS על פני AD, שומנים ותכונות CAD, תוך הדגשת גנים שעשויים למלא תפקיד קריטי בפתוגנזה של מצבים אלה.
יתר על כן, ניתוח מתאם גנטי מקומי בשיטת LAVA נערך כדי לזהות אזורים גנומיים ספציפיים התורמים למתאמים הגנטיים שנצפו ברמה העולמית. ניתוח זה הצביע על מספר לוקוסים, במיוחד בכרומוזומים 6, 8, 17 ו-19, הקשורים באופן מובהק ל-AD ולמאפיינים שונים של שומנים ו-CAD.
בין אלה, המקום בכרומוזום 19 היה מעורב במיוחד בתכונות מרובות, מה שמצביע על נקודה חמה להשפעות גנטיות משותפות.
לבסוף, המחקר השווה את התוצאות שהתקבלו מ-LDSC ו-LAVA כדי להעריך את עקביות הממצאים. בעוד ששתי השיטות זיהו מתאמים גנטיים משמעותיים, נצפו אי התאמות מסוימות, במיוחד בכיוון של השפעות, תוך שימת דגש על החשיבות של שימוש במספר גישות אנליטיות להבנת קשרים גנטיים באופן מקיף.
מסקנות
מחקר זה העריך באופן שיטתי מתאמים גנטיים בין AD, 13 תכונות שומנים ושבע תכונות CAD באמצעות כלים סטטיסטיים מתקדמים. נמצאו מתאמים מובהקים בין AD לבין שומנים ספציפיים (LDL, טריגליצרידים, כולסטרול כולל) לבין כל תכונות ה-CAD, מה שמצביע על רגישות גנטית משותפת.
עם זאת, ניתוחי אקראיות של מנדל לא מצאו קשרים סיבתיים, מה שמרמז על קשרים אלה עשויים לנבוע מגנטיקה משותפת ולא סיבתיות ישירה. ניתוח גנטי מקומי זיהה לוקוסים מרכזיים בכרומוזומים 6, 8, 17 ו-19 התורמים לאסוציאציות אלו.
