מחקר חדש שפורסם היום ב מדע רפואה מתרגמת על ידי חוקרים מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center מפרט פגיעות טיפולית בחולים עם תת-סוג אגרסיבי של סרטן שד טריפל-שלילי.
בהנחיית Khandan Keyomarsi, Ph.D., פרופסור לאונקולוגיה קרינה ניסויית, המחקר מראה שעיכוב בו-זמני של ATR ו-PKMYT1 מעורר סוג של מוות של תאים במודלים של סרטן שד חסר Rb1.
באמצעות שימוש בפרופיל גנומי, פרוטאומיקה ו-xenografts שמקורם במטופל, החוקרים מצאו כי אובדן Rb1 – גן חשוב לחלוקת תאים תקינה – משבש תהליכי תיקון DNA ומאלץ תאי גידול להסתמך על מסלולים תלויי ATR ו-PKMYT1 להישרדות, ויוצר פגיעות שניתן למקד אליה באופן סלקטיבי.
זוהי תגלית פורצת דרך. גידולים חסרי Rb1 אינם מגיבים למעכבי CDK4/6 מכיוון שהם תלויים ב-Rb1 כדי לווסת את חלוקת התא. אבל אותו חוסר הופך אותם לפגיעים לעיכוב ATR ו-PKMYT1. כעת אנו יכולים לזהות מטופלים שעשויים להפיק תועלת מאסטרטגיה טיפולית שונה לחלוטין".
Khandan Keyomarsi, Ph.D., פרופסור לאונקולוגיה ניסויית קרינה, אוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center
מה הממצא העיקרי של מחקר זה על עיכוב משותף של ATR ו-PKMYT1?
המחקר מדגים שעיכוב בו-זמנית של ATR ו-PKMYT1 – שני חלבונים הדרושים לשמירה על יציבות גנומית במהלך חלוקת התא – גורם למוות של תאים בסרטן שד חסר Rb1. על ידי חסימת שני מסלולי התיקון, הטיפול מציף את יכולת התא הסרטני לתקן שגיאות DNA, מה שמוביל לנזק דנ"א קטסטרופלי, אפופטוזיס, הצטמקות הגידול ושיפור ההישרדות במודלים פרה-קליניים.
כיצד מחסור ב-Rb1 יוצר פגיעות אם הוא מעיד גם על התנגדות?
Rb1 מונע בדרך כלל חלוקת תאים בלתי מבוקרת ומסייע בשמירה על שלמות גנומית. כאשר Rb1 אובד, התאים צוברים שגיאות DNA במהירות רבה יותר והופכים נוטים להתמרה ממאירה. גידולים אלו גם מתנגדים למעכבי CDK4/6 מכיוון שהטיפול תלוי במסלול Rb1 שלם לעצירת מחזור התא.
אותו מנגנון שמאפשר למוטציות להתרחש ביתר קלות יוצר גם את הפגיעות. בעוד שמוטציות ב-DNA יכולות להוביל להתפתחות סרטן, גם תאים סרטניים צריכים להשתכפל, ואם הם בונים יותר מדי מוטציות בזמן שהם משתכפלים, הם כבר לא יכולים לתפקד. שימוש במעכב כדי לגרום לזה לקרות בכוונה הוא מה שמכונה קטלניות סינתטית.
על ידי עיכוב ATR ו-PKMYT1 – שני חלבונים שחשובים גם לתיקון מוטציות ב-DNA – אסטרטגיה זו גורמת לעומס יתר של מוטציות, מה שמוביל למוות של תאים ובסופו של דבר להתכווצות הגידול. במחקר זה, התמקדות במסלולים אלו הובילה להתכווצות הגידול ולהגברת ההישרדות הכוללת במודלים פרה-קליניים.
מהם השלבים הבאים להבאת תגלית זו לקליניקה?
אחד ההיבטים הבולטים ביותר של מחקר זה הוא הרלוונטיות הקלינית שלו בטווח הקרוב. מספר מעכבי ATR ו-PKMYT1 כבר נמצאים בניסויים קליניים וקיבלו ייעוד מהיר מה-FDA.
ניסוי Phase I MYTHIC, אותו מובילים גם חוקרי MD Anderson, הוא דוגמה אחת לניסוי שכבר בודק את השילוב למוטציות מסוימות בגידולים מוצקים. הממצאים הנוכחיים יכולים לספק מידע ישיר לפיתוח אסטרטגיות ביולוגיות מבוססות Rb1 לזיהוי חולים בעלי סבירות גבוהה להפיק תועלת מעיכוב ATR/PKMYT1 כפול.
"מעבר לאסטרטגיית השילוב הזו, המחקר שלנו מראה גם שמחסור ב-Rb1 מנבא רגישות לטיפולים אחרים הפוגעים ב-DNA, כמו כימותרפיה והקרנות", אמר קיומרסי. "שילוב סטטוס Rb1 בקבלת החלטות קלינית יכול לעזור להתאים תוכניות טיפול יעילות יותר מותאמות אישית עבור חולים אלה."
