מחקר של לודוויג לסרטן זיהה מתג מטבולי בתאי T של מערכת החיסון החיוני ליצירת תאי T זיכרון – המעניקים חסינות מתמשכת לפתוגנים שנתקלו בעבר – ותת-סוג של תאי T שנמצא בגידולים המניעים אנטי- תגובות גידול במהלך אימונותרפיה.
בהובלת ה-Ping-Chih Ho של לודוויג לוזאן ואלסיו בווילאקווה ופורסם בגיליון הנוכחי של אימונולוגיה מדעהמחקר מזהה את PPARβ/δ, מווסת מאסטר של ביטוי גנים, כמתג מולקולרי חיוני. הו, Bevilacqua ועמיתיהם גם מראים שחוסר התפקוד של המתג פוגע ב"זיכרון" של תאי T של וירוסים שנתקלו בעבר, כמו גם באינדוקציה של תגובות חיסוניות אנטי סרטניות בעכברים.
"הממצאים שלנו מצביעים על כך שנוכל להפעיל את המתג הזה באופן תרופתי כדי לשפר את היעילות של טיפולים אימונותרפיים לסרטן", אמר הו.
כאשר תאי T הורגים (או CD8+), שהורגים תאים חולים וסרטניים, מופעלים על ידי אנטיגן המטרה שלהם, הם מפעילים מסלולים מטבוליים שרוב התאים הבריאים האחרים משתמשים בהם רק כשהם מורעבים מחמצן. סוג זה של חילוף חומרים – הכולל תהליך מטבולי המכונה גליקוליזה אירובית – תומך במספר תהליכים החיוניים ליכולתו של תא ה-T הרוצח להתרבות ולהרוס את תאי המטרה שלו.
רוב תאי ה-T הרוצחים מתים לאחר שהם פינו זיהום. עם זאת, מעטים הופכים לתאי CD8+ T בזיכרון מרכזי (Tcms) המתעכבים במחזור הדם כדי לבסס את מה שאנו מכנים חסינות: היכולת להגביר תגובה מהירה וקטלנית לאותו פתוגן אם הוא יתקל בו שוב. כדי להשיג טרנספורמציה זו, תאי T מכבים את הגליקוליזה האירובית ומתאימים את חילוף החומרים שלהם כך שיימשך לאורך זמן ברקמות או במחזור הדם. איך בדיוק הם עושים זאת לא היה ידוע עד כה.
מודע לכך ש-PPARβ/δ מפעיל רבים מהתהליכים המטבוליים האופייניים ל-Tcms, Ho, Bevilacqua ועמיתיהם שיערו שהוא עשוי לשחק תפקיד מפתח ביצירת Tcm. הם בחנו נתוני ביטוי גנים אימונולוגיים שנאספו ממקבלי חיסון נגד קדחת צהובה זמן רב לאחר החיסון וכצפוי, ראו שה-PPARβ/δ מיוצר בשפע ב-Tcms שלהם.
מחקרים שלהם בעכברים גילו ש-PPARβ/δ מופעל בתאי T לא בשלב השיא של התגובה החיסונית לזיהום נגיפי, אלא כשהתגובה הזו פוחתת. יתר על כן, תאי CD8+ T לא היו מסוגלים לבצע את המעבר המטבולי הנדרש כדי להפוך ל-Tcms במחזור אם הם לא הצליחו לבטא PPARβ/δ. שיבוש הביטוי שלו פגע בהישרדות של Tcms כאלה ושל תאי זיכרון T תושבים במעיים בעקבות זיהום.
החוקרים מראים שחשיפה של תאי T לאינטרלוקין-15-; גורם חיסוני חשוב ליצירת Tcm-; והביטוי שלהם לחלבון בשם TCF1 מפעיל את מסלול PPARβ/δ. TCF1 כבר ידוע כקריטי להתרחבות המהירה של Tcms כאשר הם נתקלים בפתוגן היעד שלהם. החוקרים מראים במחקר זה שזה חשוב גם לתחזוקה של TCMs.
כפי שזה קורה, ביטוי TCF1 הוא סימן היכר של תת-קבוצה של תאי T CD8+-; תאי T מותשים של אבות-; שנמצאים בגידולים. תאי T שתשושי אבות אלה הולכים באחד משני נתיבים: הם הופכים לרדום לחלוטין, תאי T "מותשים סופית"; או, בהינתן הגירוי המתאים, מתרבים כדי לייצר תאי CD8+ T "אפקטורים" שהורגים תאי סרטן. טיפולים אימונותרפיים עם חסימת מחסום, כמו נוגדנים נגד PD-1, יכולים לספק גירוי כזה.
התצפית ש-TCF1 מווסת את מסלול PPARβ/δ בתאי T העלתה את האפשרות שהוא עשוי להיות חיוני גם להיווצרות ולתחזוקה של תאי T מותשים מאב. החוקרים הראו שזה אכן כך. מחיקת הגן PPARβ/δ מתאי T הובילה לאובדן תאי T מותשים מאב במודל עכבר של מלנומה. הם גם מדגימים שמסלול ה-PPARβ/δ מצמצם את הנטייה של תאי T מותשים מאבות אבות להתנודד לעבר תשישות סופנית.
כדי להעריך את הפוטנציאל הטיפולי של הממצאים שלהם, Ho, Bevilacqua ועמיתיהם חשפו תאי T למולקולה המעוררת פעילות PPARβ/δ והשתמשו בתאים המטופלים כנגד מודל עכבר של מלנומה. תאים אלה עיכבו את הצמיחה של גידולי מלנומה בעכברים בצורה יעילה יותר מאשר עמיתיהם הלא מטופלים ונשאו סימני היכר ביוכימיים של תאי T מותשים אבותיים שנועדו ליצור צאצאים הורגים סרטן.
"בהתבסס על ממצאים אלה," אמר Bevilacqua, "אנו מציעים כי מיקוד לאיתות PPARβ/δ עשוי להיות גישה מבטיחה לשיפור חסינות אנטי-גידולית בתיווך תאי T.
איך בדיוק זה יכול להיות מושג באנשים הוא נושא למחקר נוסף שספק אם יתבצע במעבדת הו.
מחקר זה נתמך על ידי לודוויג לחקר הסרטן, הקרן הלאומית למדע השוויצרית, מועצת המחקר האירופית, הקרן השוויצרית לסרטן, המכון לחקר הסרטן, הלמוט הורטן סטיפטונג, הברית לחקר המלנומה, משרד המדע והטכנולוגיה של טייוואן, NYU אבו פרס מכון המחקר דאבי ואקדמיה סיניקה.
Ping-Chih Ho הוא חבר בסניף לוזאן של מכון לודוויג לחקר הסרטן ופרופסור מן המניין באוניברסיטת לוזאן.
