ממצאים חדשים חושפים כיצד נגיפי שפעת העופות H5N1 עכשוויים מסתגלים לדיכוי תגובות חיסון אנושיות, מה שמוביל למחלה קלה יותר אך מדגיש את החשיבות של ניטור ערני לסיכונים עתידיים.
משלוח: השוואה בין שפעת עופות A(H5N1) שכפול וירוסים עכשוויים והיסטוריים במחלות ריאות אנושיות. קרדיט תמונה: קרדיט: NIAID ו-CDC
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מחלות זיהומיות מתעוררותהשוו החוקרים שכפול ויראלי ותגובות חיסוניות באורגנואידי ריאות אנושיים (hLOs) נגועים בנגיפים פתוגניים של שפעת עופות A (HPAI) מתת-הסוג H5N1.
בצפון אמריקה, נגיפי HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b מסתובבים במיני עופות מאז 2021 והתגלו גם במיני יונקים, כולל מארחים יוצאי דופן כמו בקר חלבי ביתי.
בשנת 2024, נגיף HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b זוהה בבקר, שהתפשט לעדרים ב-16 מדינות ברחבי ארצות הברית (ארה"ב). טווח המארח המורחב וההעברה של וירוסי clade 2.3.4.4b העלו חששות קריטיים לגבי הזליגה שלהם לבני אדם.
נכון ל-6 בינואר 2025, 66 מקרים של הידבקות בנגיף HPAI H5N1 אושרו בארה"ב, רבים מהם היו קשורים לחשיפה לבקר. עם זאת, התפרצויות אחרונות הובילו לאיתור מקרים של בני אדם הקשורים לעופות.
יתרה מכך, נגיף שבודד מעובד רפת בטקסס היה קשור קשר הדוק לנגיפים של בקר, מה שמרמז על כך שזה כנראה תוצאה של העברה ישירה בין פרה לאדם. התסמינים המדווחים ממקרים אלו נעו בין מחלת נשימה קלה לדלקת הלחמית, ורק תמותה אחת תועדה, בניגוד מוחלט לשיעור התמותה של 50% הקשור לזיהומים היסטוריים של HPAI H5N1.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו שכפול ויראלי, תגובות חיסוניות והישרדות תאים באפיתל מכתשי אנושי נגוע בנגיפים היסטוריים ועכשוויים של HPAI H5N1.
ראשית, תאי מכתשית מסוג 2 (AT2) מ-hLOs שמקורו בתאי גזע בוגרים ומאורגני ריאות אנושיים (ihLOs) המושרים מתאי גזע פלוריפוטנטיים הודבקו בשלושה מבודדים של HPAI H5N1.
אלה כללו בידודים עכשוויים מבקר (A/bovine/Ohio/B24OSU-342/2024) ומבני אדם (A/Texas/37/2024), ומבודד אנושי היסטורי (A/Vietnam/1203/2004) ממקרה קטלני ב 2004.
הצוות מצא שהמבודד ההיסטורי שיכפל טיטרים גבוהים יותר ב-hLOs ו-ihLOs בהשוואה למבודדי הבקר. עם זאת, הבידוד האנושי של טקסס הראה כושר שכפול משופר בהשוואה לבידוד הבקר, אולי בשל נוכחות המוטציה PB2 E627K, אשר נקשרה לשכפול מוגבר במארחים של יונקים.
בשלב הבא, הצוות כימת מוות של תאים באורגנואידים בריאותיים. לאורגנואידים שנדבקו בבידוד ההיסטורי היה מוות תאי מוקדם יותר; הדבקה בבידודים האחרים גרמה אף היא למוות של תאים, אך כל שלושת הבידודים הראו רמות דומות של מוות תאי ב-96 שעות לאחר החיסון, דבר המצביע על כך שגורמים חיצוניים עשויים לשלוט בפתוגניות in vivo.
יתר על כן, הם כימתו את האינדוקציה של גנים מעוררי אינטרפרון (IFN), כגון ISG15 ו-ISG20, וציטוקינים פרו-דלקתיים: IFN-β, גורם נמק של גידול (TNF)-α, אינטרלוקין 6 (IL-6), ו IL-1β.
האינדוקציה הגבוהה ביותר של ISG זוהתה באורגנואידים הנגועים בבידוד ההיסטורי, אשר היה בולט ביותר ב-hLOs. לעומת זאת, נראה כי בידודים עכשוויים מדכאים תגובות ISG, במיוחד ב-hLOs, למרות שכפול ויראלי שניתן לזהות. דיכוי זה של תגובות ISG ב-hLOs מציע הסתגלות של מבודדים עכשוויים כדי לנטרל את מערכת האינטרפרון האנושית.
ציטוקינים פרו-דלקתיים הציגו דפוסים ברורים: ihLOs שנדבקו בבידודים עכשוויים ו-hLOs נגועים בבקר או בבידוד היסטורי הראו את האינדוקציה החזקה ביותר. הבדלים אלו בהפעלת החיסון עשויים להסביר חלקית את חומרת המחלה המופחתת שנצפתה בזיהומים עכשוויים.
מסקנות
יחד, המחקר חקר שכפול ויראלי, תגובות חיסוניות והישרדות תאים באפיתל מכתשי אנושי נגוע בבידוד של וירוס HPAI H5N1.
בידודים ויראליים עכשוויים הראו שכפול מופחת באורגנואידים של הריאות בהשוואה לבידוד ההיסטורי, מה שמסביר באופן סביר מדוע מקרי שפעת אנושיים אחרונים עם נגיפי clade 2.3.4.4b הובילו למחלה קלה.
יתרה מכך, יכולתם של מבודדים בני זמננו לסתור את מערכת ה-IFN האנושית עשויה לתרום לחומרת המחלה הנמוכה יותר שנצפתה עם וירוסי clade 2.3.4.4b. המבודד ההיסטורי העלה אינדוקציה של ISG גבוהה יותר באופן משמעותי, ואילו בידודים עכשוויים העלו אינדוקציה מופחתת למרות שכפול ויראלי שניתן לזהות.
ככלל, נראה כי נגיפי HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b המסתובבים כיום בבקר ויונקים אחרים גורמים למחלות פחות חמורות בבני אדם מאשר נגיפי HPAI היסטוריים; עם זאת, יש לעקוב אחריהם באופן רציף אחר שינויים המשפיעים על ההעברה והפתוגניות שלהם.
סקירה כרונולוגית של התפרצויות HPAI גלובליות משמעותיות
1878: תיאור ראשון של שפעת העופות כ"מגפת עופות" בצפון איטליה, שזוהתה כמחלה מדבקת הגורמת לתמותה גבוהה בעופות.
1959: התפרצות H5N1 ידועה לראשונה בסקוטלנד, הפוגעת בתרנגולות.
1997: H5N1 מדביק בני אדם בפעם הראשונה בהונג קונג, וכתוצאה מכך 18 זיהומים ו-6 מקרי מוות; כ-1.3 מיליון תרנגולות נמחקים כדי לשלוט בהתפרצות.
2003: הופעה מחדש של H5N1 בבני אדם, עם מקרים שדווחו בסין והתפרצויות נרחבות בעופות במספר מדינות באסיה.
2004: H5N1 מתפשט למדינות נוספות באסיה, מה שמוביל להתפרצויות עופות משמעותיות וזיהומים בבני אדם, עם מקרים בולטים בווייטנאם ובתאילנד.
2005: H5N1 זוהה בציפורים נודדות באגם צ'ינגהאי, סין; הנגיף התפשט לאירופה, המזרח התיכון ואפריקה באמצעות נדידת ציפורים.
2006: H5N1 מגיע להודו, צפון אפריקה ואירופה, וגורם להתפרצויות באוכלוסיות עופות בר ועופות ביתיים.
2007: התפרצויות משמעותיות של H5N1 מתרחשות במדינות כולל יפן, בריטניה וסעודיה, המשפיעות הן על עופות והן בציפורי בר.
2008–2019: התפרצויות HPAI מרובות ברחבי העולם, עם תת-סוגים שונים (למשל, H5N8, H7N9) הגורמים לזיהומים בציפורים ולמקרים אנושיים ספורדיים, במיוחד באסיה.
2020–2024: H5N1 clade 2.3.4.4b הופך לשולט, וגורם להתפרצויות נרחבות בציפורי בר ועופות ברחבי אסיה, אירופה, אפריקה ואמריקה; מקרים אנושיים נותרו נדירים אך נמצאים במעקב צמוד.