לעתים קרובות מתייחסים למעי הגס כאיבר אחד, אך לחלק הימני והשמאלי של המעי הגס יש מאפיינים מולקולריים שונים בסוגי סרטן. מחקר חדש בעכברים של חוקרים ממרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל מוכיח שלאזורים אלה יש גם תוכניות שעתוק שונות, או תהליכים תאיים, המווסתים את התפתחותם של תאים נורמליים וסרטניים.
גורם התעתיק CDX2 -; אשר ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות ותפקוד מערכת העיכול -; הוא מתווך מרכזי של הבדלים אלה בתאי גזע של המעי הגס הפרוקסימליים (ימני), על פי המחקר, שפורסם באינטרנט ב-15 בפברואר ב- תקשורת טבע. ל-CDX2 יש תפקידים ברורים בוויסות התמיינות תאי גזע באזורי המעי הגס הפרוקסימליים והדיסטליים (השמאליים), כך מגלה המחקר. הבחנה זו בוויסות תאי גזע יכולה לעזור להסביר מאפיינים שונים של סרטן המעי הגס הנמצאים בשני אזורים אלה של המעי הגס.
בסוגי סרטן, לאזורים הפרוקסימליים והדיסטליים של המעי הגס יש נטייה לאכלס מוטציות גנים שונות, מסביר מחבר המחקר הבכיר Hariharan Easwaran, Ph.D., פרופסור חבר לאונקולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס. לדוגמה, מוטציות בגן BRAF תורמות לסרטן בעיקר באזור הפרוקסימלי, בעוד שמוטציות בגן KRAS תורמות לרוב לסרטן באזורי המעי הגס והפי הטבעת הדיסטליים. יש גם הרבה הבדלים אפיגנטיים -; שינויים ב-DNA המווסתים אם גנים מופעלים או מכבים -; בין שני האזורים. סרטני המעי הגס הפרוקסימלי המונעים על ידי BRAF קשורים בתדירות גבוהה מאוד של מתילציה של DNA, שינוי כימי של DNA, באלמנטים מווסתים של גנים כמו איי CpG.
מוטציות BRAF קשורות לפרוגנוזה גרועה בסרטן המעי הגס. עם זאת, תרופות המכוונות למוטציות ב-BRAF לא השפיעו טוב בסרטן המעי הגס בהשוואה לסוגים אחרים של סרטן כגון מלנומה, אומר Easwaran. "ניתח הביולוגיה הזו חשוב להבנת הבסיס להבדלים העיקריים בגנטיקה המולקולרית ובמאפיינים הקליניים של סוגי הסרטן הללו, ובאופן כללי להבנה מדוע סרטן המתעורר בתוך רקמות דומות מאוד במעי הגס עשויים להפגין מאפיינים ברורים", הוא אומר. במחקר, החוקרים הסיקו אורגנואידים של המעי הגס פרוקסימליים ומרוחקים מעכברים בני חודשיים, והציגו את הגן הגורם לסרטן BRAF. אורגנואידים הם צבירי תאים שגדלו במעבדה הדומים לאיברים ספציפיים, כגון המעי הגס, ויכולים לגדול ללא הגבלת זמן. הם מחקים את תאי הגזע ודפוסי ההתמיינות של מקור הרקמה המקורי, במקרה זה, המעי הגס. החוקרים זיהו הבדלים קטנים בביטוי הגנים באורגנואידים הפרוקסימליים והדיסטליים של המעי הגס. עם זאת, אובדן CDX2 יצר הבדלים ברורים ברגולציה של גנים השולטים בתאי גזע ובהתמיינות.
החוקרים הבחינו כי CDX2 מקדם באופן ספציפי שינויים בתאי גזע במעי הגס הפרוקסימלי המאפשרים התמיינות תאים טיפוסית לסוגי תאים שונים של המעי הגס. אבל אובדן של תפקוד CDX2 במקום זאת גורם להם להפוך לפרימיטיביים יותר ולדמוי תאי גזע. מכיוון שסרטן המעי הגס-מוטנטי של BRAF קשורים לאובדן ביטוי CDX2, החוקרים דיכאו את CDX2 בתאים המכילים את מוטציית BRAF כדי לראות מה יקרה. בתאי גזע של המעי הגס הפרוקסימליים, השתקת CDX2 אפשרה למוטציות BRAF להניע את התחלת הגידול בתאי הגזע, בעוד שבמעי הגס הדיסטלי, השתקת CDX2 לא הניבה הרבה שינוי. המחקר מצא כי CDX2 ממלא תפקידים חשובים בוויסות מצבי גזע ותאים מובחנים, במיוחד בתאי אפיתל המצפים את המעי הגס הפרוקסימלי.
המשמעות היא שכאשר תפקוד CDX2 אובד, זה משנה מיד את מצב התאים כדי לקדם את התחלת הגידול במעי הגס הפרוקסימלי, בעוד שבמעי הגס הדיסטלי, זה לא קורה."
Lijing Yang, MD, סופר ראשי, אונקולוג בבית החולים Zhongnan מאוניברסיטת ווהאן, סין
יאנג היה בג'ונס הופקינס בזמן שנערך המחקר. "יש משהו שונה מאוד באופן שבו תאי גזע מווסתים בשני האזורים הללו, ומדגיש את הפוטנציאל לגורמים אפיגנטיים בוויסות התחלת הגידול באופן שונה במעי הגס הפרוקסימלי והדיסטלי", אומר יאנג.
לעבודה יש השלכות על שילובים חדשים של טיפולים קיימים לסרטן המעי הגס, כגון תרופות שנועדו לעכב את הגנים BRAF ו-KRAS, אומר Easwaran. "סרטן המעי הגס ידוע לשמצה מאוד בכך שהם מפתחים עמידות למעכבים אלה", הוא אומר. "יש עניין רב בניסיון להבין כיצד עוד נוכל לשפר את היעילות של התרופות הללו".
השלבים הבאים הם לנסות לקבוע אילו מנגנונים מרכזיים מתרחשים במעי הגס הדיסטלי המפחיתים שכיחות של גידולים המונעים על ידי BRAF, ויוצרים סבירות גבוהה יותר לסרטן המונע על ידי KRAS. "המחקר שלנו מראה שמצבי התעתיק המווסתים את תאי הגזע ומצבי ההתמיינות חשובים למוטציות המניעות של הסרטן להניע סרטן", אומר Easwaran. "זה גם עוזר להסביר מדוע גידולים המתעוררים במקומות אנטומיים שונים עשויים להסתמך על מוטציות שונות המניעות סרטן. לכן, קביעת המנגנונים תסייע לזהות דרכים חדשות להתמקד בתלות קריטית למוטציות אונקוגניות אלו."
מחברי המחקר היו Lijing Yang, Daniel Petkovich, Sara-Jayne Thursby, Shilpa Bisht, Yiqing Mao, Ray-Whay Chiu Yen, Tina Largent, Cynthia Zahnow, Malcolm Brock, Kathy Gabrielson and Stephen B. Baylin; ו-Lei Tu מאוניברסיטת Huazhong למדע וטכנולוגיה בווהאן, סין.
העבודה נתמכה על ידי מענקים מהמכון הלאומי לסרטן (מספרי המענק R01CA229240, R01CA230995 ו-P30CA006973 (מענק ליבה של מרכז הסרטן של קימל)); המכון הלאומי למדעי בריאות הסביבה (מספר R01ES011858); ופרס המלומד של אוולין גרולמן גליק.
