מחקר חדש בראשות Pernilla Wittung-Stafshede מאוניברסיטת רייס גילה שגושי חלבון, או פלאקים שסותמים את המוח, הקשורים למחלת פרקינסון אינם רק פסולת; הם יכולים לנקז אנרגיה מתאי המוח באופן פעיל. גושים אלה, המורכבים מחלבון הנקרא אלפא-סינוקלאין, התגלו כמפרקים את אדנוזין טריפוספט (ATP), המולקולה האחראית להפעלת כמעט כל הפעילויות התאיות.
המחקר פורסם ב-Advanced Science ב-16 באוקטובר, המחקר מדגים שכאשר ATP נקשר לגושים הללו, החלבון מעצב את עצמו מחדש כדי ללכוד את המולקולה בכיס קטן. תהליך זה גורם ל-ATP להתפרק ולשחרר אנרגיה, המתפקד בדומה לאנזים. הממצא הבלתי צפוי הזה עשוי לשנות את הבנתם של המדענים לגבי הנזק שנגרם על ידי הגושים הללו, שהם סימני היכר של מחלות כמו פרקינסון ואלצהיימר.
"נדהמנו לראות שעמילואידים, שנחשבו זמן רב כפסולת אינרטית, יכולים לבקע את ATP באופן פעיל", אמר ויטונג-סטפסדה, פרופסור והקדרה לכימיה ולמניעת סרטן וחקר המכון של טקסס צ'ארלס וו. דאנקן ג'וניור. "החלבון מתקפל סביב ATP ובעצם הופך את הפלאק למכונה מולקולרית".
פרדיגמה חדשה
החוקרים החלו ביצירת גושים אחידים של אלפא-סינוקלאין במעבדה. תחילה הם בדקו האם הגושים הללו, המכילים אגרגטים חלבונים מסודרים המאמצים צורות עמילואיד, יכולים לפרק תרכובות כימיות פשוטות לפני שהם מתקדמים למצע הביולוגי האמיתי, ATP. הניסויים שלהם הוכיחו שגושי החלבון יכולים להאיץ את פירוק ה-ATP.
כדי להבין את התהליך הזה, צוות המחקר השתמש בטכניקות הדמיה מתקדמות, במיוחד במיקרוסקופ קריו-אלקטרון, תוך שיתוף פעולה עם מומחים בשוויץ. התמונות הצביעו על כך שכאשר ATP נצמד לגוש, חלק רופף בדרך כלל מהחלבון מתקפל מעל אתר הקישור ל-ATP, ויוצר כיס שלוכד ATP. כיס זה מרופד במטענים חיוביים המקלים על פירוק ATP.
הקיפול הזה או יצירת מכסה הוא מה שהופך אגרגט פסיבי למבנה דמוי אנזים תגובתי."
Wittung-Stafshede, פרופסור והקתדרה לכימיה של צ'ארלס וו. דאנקן ג'וניור-וולש, אוניברסיטת רייס
כדי לאמת את הממצאים שלהם, החוקרים שינו את החלבון כדי להסיר את המטענים החיוביים בכיס אחד אחד. החלבונים שהשתנו עדיין יצרו גושים אך לא הצליחו לפרק ATP או ליצור את הכיס המיוחד, מה שמדגיש את המשמעות של אותו מבנה ספציפי להתרחשות התגובה.
השלכות על מחלות וטיפולים
מחקר זה מצביע על כך שגושי חלבון במוח עלולים לגרום לנזק רב יותר ממה שחשבו בעבר. על ידי פירוק ATP, גושים אלו עלולים לשבש תפקודים סלולריים חיוניים, כולל המערכות האחראיות לניקוים. במובן זה, הגושים עלולים לחמוק ממנגנוני הניקוי הטבעיים של הגוף.
בהתחשב ביכולתם של גושי החלבון לשנות צורה עם קישור למולקולות ספציפיות, מדענים רואים פוטנציאל לפיתוח טיפולים. אם תרופות מולקולות קטנות יכולות לנעול את הגושים הללו לצורות לא מזיקות, זה יכול לעזור למתן את ההשפעות המזיקות שלהם.
המחקר גם מרמז כי חומרים טבעיים במוח עשויים להשפיע על צורות של גושי חלבון בחולים, אולי מסביר מדוע צורות גושים ברורות נמצאות במחלות ניווניות שונות.
טיפולים משופרים
כדי לבדוק אם תגובתיות כימית עמילואיד מתרחשת בתערובות של רכיבים מתאי מוח אמיתיים, החוקרים חשפו תמציות מתאי עצב לגושי החלבון. הם גילו שתרכובות רבות בתערובת עברו שינויים כימיים, מה שמעיד על כך שהגושים פועלים על מספר מולקולות הקיימות בתאים בנוסף ל-ATP.
אם הממצאים יאוששו בתוך תאים חיים, תגלית זו יכולה לעזור להסביר מדוע תאי מוח במחלות כמו אלצהיימר ופרקינסון מתמודדים עם מחסור באנרגיה, נזק ל-DNA וצורות אחרות של מתח כימי שמובילים בסופו של דבר למוות של תאים.
ככל שמחלות אלו הופכות נפוצות יותר עם אוכלוסייה עולמית מזדקנת, זיהוי מנגנונים בסיסיים חדשים כמו פעילות אנזימטית זו עשוי להוביל לשיפור הטיפולים או אפילו למניעה.
"אנחנו רוצים ללמוד כיצד לעצור מחלות ניווניות במקור, תוך ניקוי ישיר של מינים מזיקים, במקום רק לטפל בסימפטומים כפי שאנו עושים כיום", אמר Wittung-Stafshede.
מחברים שותפים למחקר זה כוללים את לוקאס פריי ורולנד רייק מ-ETH ציריך ואת פיאמה איילן בוראטי, איסטבן הורבאת', שראדה פארטה ורנג'יט קומאר מאוניברסיטת צ'אלמרס לטכנולוגיה. בוראטי ממשיכה כעת במחקר שלה עם Wittung-Stafshede ב-Rice.
המחקר נתמך על ידי קרן קנוט ואליס ולנברג, מועצת המחקר השוודית, האגודה השוודית לסרטן, הקרן הלאומית למדע בשוויץ וקרן סינפסיס בשוויץ.
