מחקר חדש של אוניברסיטת נורת'ווסטרן באמצעות רקמת עצבים של חולה ונוירונים אנושיים שגדלו במעבדה חשף כיצד חלבון מחלה מרכזי, TDP-43, מניע תאי עצב פעילים מדי במחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות אמיוטרופית לרוחב (ALS) ודמנציה פרונטומפורלית (FTD).
הממצאים לא רק מסבירים תעלומה ארוכת שנים של מדוע תאי עצב עולים על אש ב-ALS ו-FTD, אלא גם מדגישים תרופה חדשה ומבטיחה להאט או למנוע התקדמות המחלה.
הממצאים יפורסמו ב-31 באוקטובר מדעי המוח בטבע.
ALS, שתוקפת את הנוירונים המוטוריים של חוט השדרה וגורמת לחולשה מתקדמת וניוון שרירים, משפיעה על כ-350,000 אנשים ברחבי העולם. FTD מוביל לאטרופיה באונות הקדמיות והרקתיות של המוח, אשר ידועות כשולטות באישיות, בהתנהגות ובשפה. ההערכה היא שבין 1.2 ל-1.8 מיליון אנשים ברחבי העולם חיים עם צורה כלשהי של FTD.
בעוד ש-ALS ו-FTD שונים למדי, תכונה עקבית אך לא מוסברת של שתי המחלות היא ריגוש יתר נוירונאלי שבו נוירונים יורים יותר מדי ובקלות מדי. מחקרים קודמים מצאו שכמעט כל ה-ALS ולפחות מחצית ממקרי ה-FTD חולקים בעיית סימן היכר אחת: החלבון TDP-43 עובר ממיקומו הרגיל, הגרעין, אל הציטופלזמה, ומשבש את התפקוד התאי התקין.
המחקר החדש מצא שכאשר TDP-43 מתקלקל, הוא משבש את השחבור הרגיל של ערוץ KCNQ2, אשר ניתן לחשוב עליו כעל "בלם" שבדרך כלל מונע מהנוירונים לירות יותר מדי. ללא בלם זה, נוירונים הופכים לפעילות יתר חשמלית (עירור יתר עצבי). חולי ALS המפגינים ריגוש יתר הוכחו כבעלי סיכון מוגבר לתמותה, מה שמדגיש את המשמעות הקלינית שלו.
מחברי המחקר תכננו, פיתחו ובדקו תרופה מכוונת לגנים שהמחקר מצא שיכולה לתקן את השגיאה הזו בנוירונים אנושיים שגדלו במעבדה, מה שמחזיר את האיזון ומפחית פעילות יתר. התרופה ידועה כאנטי-סנס אוליגונוקלאוטיד (ASO), אשר לאחר אימות קליני ואישור, יימסר באמצעות הזרקה ישירה למערכת העצבים המרכזית של המטופל, בדומה לאפידורל.
על ידי תיקון שגיאת השחבור KCNQ2 עם תרופת ASO, הצלחנו להרגיע נוירונים פעילים יתר על המידה, ושחזור הפעילות הנוירונית עשוי להאט את התקדמות המחלה. אני נרגש שסוף סוף פתרנו תעלומה ארוכת שנים של מדוע תאי עצב ב-ALS/FTD פעילים יתר על המידה ולחוצים עוד לפני שהם מתים".
אוונגלוס קיסקיניס, מחבר מקביל, פרופסור חבר למדעי המוח ונוירולוגיה בחטיבה של מחלות עצב-שריר, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן פיינברג
המדענים חקרו נוירונים שגדלו בחולים ובמעבדה, כמו גם ALS ו-FTD שלאחר המוות רקמת המוח וחוט השדרה. הפגם שגילו הוא ספציפי לבני אדם ואינו מתרחש בדגמי עכברים או חולדות, אמר קיסקיניס. מטופלים במחקר עם שחבור שגוי חמור יותר של KCNQ2 החלו מוקדם יותר של מחלתם, מצא המחקר, מה שהופך אותו לסמן ביולוגי אפשרי לפרוגנוזה או לתגובה לטיפול, אמר Kiskinis.
"העבודה שלנו מחברת בין שני מאפיינים מרכזיים של המחלה – פתולוגיה של TDP-43 ועוררות יתר – למסלול מכניסטי אחד", אמר קיסקיניס. "זה גם מצביע על יעד טיפולי חדש ומרגש."
הצוות של Kiskinis עובד כעת על פיתוח בדיקת סמן ביולוגי המבוסס על זיהוי אירוע KCNQ2 שגוי זה עלול להוביל לאבחון מוקדם יותר.
"אנחנו נרגשים להעביר את ה-ASO הזה לשלבים קליניים", אמר.
הכותרת של המאמר היא "חבור שגוי תלוי TDP-43 של KCNQ2 גורם לגירוי יתר נוירוני מהותי ב-ALS/FTD." מחברי מחקרים אחרים בצפון-מערב אוניברסיטת נורת'ווסטרן כוללים את הסטודנטית לתואר שני במדעי המוח הבין-מחלקתיים של אוניברסיטת נורת'ווסטר, קלי א. מרשל, עמית פוסט-דוקטורט פרנצ'סקו אלסנדריני וד"ר אלפרד ל. ג'ורג', יו"ר המחלקה לפרמקולוגיה.
