מחקר מגלה כיצד תולעים טפיליות מתחמקות מתגובת גירוד

האם אי פעם היה לך גירוד באף או, גרוע מכך, נקודה בלתי ניתנת להשגה על הגב שלך שמוציא אותך מדעתך? עכשיו דמיינו לעצמכם גירוד שמסרב להיעלם, לא משנה כמה חזק או זמן אתם מגרדים. גירוד מתמשך זה, או גרד, עשוי להיות למעשה אחד מקווי ההגנה הראשונים של העור מפני פולשים מזיקים, על פי הנוירואימונולוג חואן אינקלאן-ריקו מאוניברסיטת פנסילבניה.

"זה לא נוח, זה מעצבן, אבל תחושות כמו כאב וגרד הן קריטיות. הן נוכחות תמיד, במיוחד כשמדובר בדלקות עור", אומרת אינקלאן-ריקו, חוקרת פוסט-דוקטורט במעבדת הרברט בבית הספר לרפואה וטרינרית של פן , שחקר את מה שהוא מכנה "חסינות חושית", הרעיון ש"אם אתה יכול להרגיש את זה, אתה יכול להגיב לזה". גירוד, הוא מסביר, הוא הדרך של הגוף לזהות איומים כמו דלקות עור לפני שהם מצליחים להשתלט.

אבל במאמר שפורסם לאחרונה ב אימונולוגיה של הטבעDe'Broski Herbert, פרופסור לפתוביולוגיה ב-Penn Vet, והצוות שלו הפכו את התיאוריה הזו על ראשה. הם שופכים אור על איך תולעת טפילית, Schistosoma mansoniיכול להתגנב לגוף האדם על ידי התחמקות ממנגנון ההגנה הזה, תוך עקיפת תגובת הגירוד לחלוטין. ואמנם ישנן טיפולים מניעתיים למי שעלול להיתקל ס. מנסוניהאפשרויות לטיפול במישהו שנחשף שלא ביודעין הן מועטות יחסית, וממצאי המחקר הללו סוללים את הדרך לטיפול בחשש הזה.

זרעי הדם הללו, שהם בין הטפילים הנפוצים ביותר בבני אדם, המדביקים כמעט 250 מיליון אנשים, התפתחו לכאורה כדי לחסום את הגירוד, מה שמקל עליהם להיכנס לגוף מבלי להתגלות. אז, רצינו להבין איך הם עושים את זה. מהם המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס האופן שבו הם מכבים אזעקה חושית כה חיונית? ומה זה יכול ללמד אותנו על מנגנון החישה שמניע אותנו לגרד גירוד מציק?"

אינקלאן-ריקו, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדת הרברט בבית הספר לרפואה וטרינרית של פן

לא כל התגובות שוות

אינקלאן-ריקו אומר שהמחקר התחיל באמת כשהפרויקט שלו גילה שזנים מסוימים של עכברים היו רגישים יותר לזיהום של ס. מנסוני. "באופן ספציפי, לחלק מהעכברים היה מספר גבוה יותר של טפילים שעברו בהצלחה בכל הגוף בעקבות חדירת העור."

הת'ר רוסי, חוקרת מחקר בכירה במעבדת הרברט ומחברת שותפה למחקר, אומרת שזה הניע את הצוות לחקור את הפעילות הנוירונית במשחק, תוך תשומת לב מיוחדת לנוירונים של MrgprA3, הקשורים בדרך כלל לחסינות וגירודים.

לאחר מכן הם הסתכלו איך "בן דוד" של ס. מנסוני זה נמצא בדרך כלל אצל מיני עופות, אבל הוכח כגורם לגירוד שחיינים בבני אדם, והם מצאו הבדל בולט בין התגובה או היעדר זה בתוך העכברים.

"בעוד שכיסטוזומים של עופות עורר תגובה חזקה של גירוד בעור, ס. מנסוני לא היה מסוגל לעורר את התגובה הזו", אומר רוסי. "מה גם כשהצגנו כלורוקין; תרופה נגד מלריה שידועה כגורמת לגרד על ידי אינטראקציה עם MrgprA3-; לעכברים שטופלו בהם ס. מנסוני אנטיגנים, גילינו שהגירוד נחסם כמעט לחלוטין."

מבט מקרוב

כדי להמשיך ולחקור את הביוכימיה הכרוכה ב של ס. מנסוני פתרון להחלקה על פני נוירוני MrgprA3, החוקרים השתמשו באסטרטגיה של שלוש רגליים: שימוש באור כדי להפעיל גנטית נוירונים על עור האוזן לפני זיהום, מתן כלורוקין והפחתה גנטית של אוכלוסיית הנוירונים MrgprA3 בעכברים.

"מסתבר שהפעלת הנוירונים האלה חוסמת את הכניסה", אומר ינקלן-ריקו. "זה יוצר סביבה דלקתית, אנחנו חושבים, בתוך העור שמונעת את הכניסה וההפצה של הטפילים, וזה מגניב במיוחד".

חברי מעבדת הרברט, (משמאל לימין): אולריך פמו, הת'ר רוסי, אדריאנה סטפנסון, אוון ג'ין, אנאבל פרגוסון, דהברוסקי הרברט, חואן אינקלאן ריקו, היידי ווינטרס, קמילה נאפורי, לי-ין האנג, אולופמי אקינקוטו. (קרדיט: אדריאנה סטפנסון)

מעבדת הרברט חקרה טפילים החודרים לעור, נודדים דרך שכבות רקמת החיבור עד שהם מוצאים כלי דם ומתווים מסלול לעבר הריאה. שם הם נמסים לשלב זחל נוסף ואז משתמשים בכבד ובווריד השער כדי לפלס את דרכם למעיים כמבוגרים, שם הם מטילים ביצים, מה שמוביל לתסמינים אופייניים בבני אדם כמו נפיחות בבטן, חום וכאב.

"אז, כפי שאתה יכול לדמיין, אם יש פחות טפילים שנכנסים לגוף במהלך זיהום ראשוני, וגם פחות טפילים שעושים את דרכם לריאות", אומר אינקלן-ריקו. "זה מעיד על שני דברים: שהפעלת הנוירונים האלה חוסמת את כניסת הטפילים והיא גם מעכבת את הפצתם בגוף." החוקרים מצאו גם שהעכברים שעברו אבלציה של MrgprA3 ראו כמות מוגברת של זיהום טפיל ריאות.

דיבור תת-תאי

חמושים בידיעה שנוירונים של MrgprA3 היו מעורבים בחסימת הטפילים, הצוות שיער שייתכן שיש דיבור צולב בין תאים אלו לתאי חיסון, אז הם החלו לחקור את הקשר בין שני המעמדות הללו.

"כשהפעלנו את MrgprA3, זה הגדיל את מספר המקרופאגים בעור", אומר Inclan-Rico. "אלה הם תאי הדם הלבנים שבדרך כלל נכנסים פנימה וזוללים אלמנטים זיהומיים, ולכן, כשדילנו את המקרופאגים, ראינו שזה למעשה קשר סיבתי, שהנוירונים קשורים פונקציונלית לתגובת המקרופאגים כי בלעדיהם הזיהום בתולעת לא נחסם כלל."

לאחר מכן, צוות הרברט ביקש למצוא את מולקולות האיתות הספציפיות המעורבות וגילה כי במורד הזרם של הפעלת MrgprA3 שוחרר הנוירופפטיד CGRP, מה שהוכיח כי נוירופפטיד זה ממלא תפקיד מפתח בתקשורת תאי עצב-אימונית.

"CGRP פועל כמו שליח בין נוירונים ומקרופאגים", אומר אינקלאן-ריקו, "והאיתות הזה מפעיל את ההפעלה של תאי חיסון באתר הזיהום, מה שעוזר להכיל את הטפיל".

עם זאת, CGRP לא פעל לבד מכיוון שהצוות מצא שהחלבון הגרעיני IL-33, הידוע בדרך כלל כאות אזעקה המשתחרר על ידי תאים פגומים, שיחק תפקיד מפתיע ומשמעותי. כאשר הם בדקו מקרופאגים, הם גילו ש-IL-33 לא רק מופחת אלא פועל בתוך גרעין התא.

"עד עכשיו, אנשים פשוט חשבו ש-IL-33 הוא חלבון גרעיני, אבל לא ידענו בדיוק מה הוא עושה שם. התפקיד שלו נחשב יותר כגורם מופרש, או כתוצאה ממוות תאי או אולי מתאי חיסון המפרישים אותו ישירות", אומר רוסי. "אבל עשינו מספר ניסויים כדי להוכיח שלמעשה, IL-33 במקרופאגים שולט בנגישות ה-DNA, בעצם פותח את חומר האריזה ההדוק של ה-DNA ומאפשר ביטוי לציטוקינים פרו-דלקתיים כמו TNF".

סביבה פרו-דלקתית זו היא קריטית ליצירת מחסום מגן המונע מהטפיל להתקדם רחוק יותר לתוך הגוף.

"זה תהליך בן שני שלבים", אומר אינקלן-ריקו. "ראשית, נוירונים MrgprA3 משחררים CGRP, אשר מאותת למקרופאגים. לאחר מכן, IL-33 המוחזק בתוך גרעיני המקרופאגים מופחת מאוד, מה שמגביר את התגובה הדלקתית ועוזר לחסום את כניסת הטפיל".

באופן מעניין, הם גם מצאו שכאשר IL-33 נמחק גנטית ממקרופאגים, התגובה המגוננת המושרה על ידי נוירונים מגרדים אבדה.

"זה אומר לנו שהנוירונים מתזמרים את כל ההגנה הזו, אבל הם צריכים את המקרופאגים – ובמיוחד את IL-33 באותם מקרופאגים – כדי לעורר תגובה חיסונית מלאה", אומר הרברט.

במבט קדימה, מעבדת הרברט מתכננת לצלול עמוק יותר להבנת המנגנונים שמאחורי תקשורת נוירון-אימונית זו.

"אנחנו באמת מעוניינים לזהות את המולקולות שהטפילים משתמשים בהן כדי לדכא את הנוירונים והאם אנחנו יכולים לרתום את הידע הזה כדי לחסום כניסת טפילים בצורה יעילה יותר", אומר הרברט. הם גם מקווים לזהות מולקולות אחרות, מעבר ל-CGRP ו-IL-33, המעורבות במסלול האיתות הזה.

"אם נוכל להצביע על המרכיבים המדויקים שאליהם טפילים מכוונים כדי להתחמק מתגובת הגירוד, נוכל לפתח גישות טיפוליות חדשות שלא רק מטפלות בזיהומים טפיליים אלא עשויות להציע הקלה במצבים אחרים הקשורים לגירוד כמו אקזמה או פסוריאזיס", אומר הרברט.