ניסויי מעבדה עם תאים סרטניים חושפים שתי דרכים שבהן גידולים מתחמקים מתרופות שנועדו להרעיב ולהרוג אותם, כך עולה ממחקר חדש.
בעוד שכימותרפיות מטפלות בהצלחה בסרטן ומאריכות את חייהם של חולים, ידוע שהן אינן פועלות עבור כולם לאורך זמן, שכן תאים סרטניים חוטים מחדש את התהליך שבו הם ממירים דלק לאנרגיה (מטבוליזם) כדי לתמרן את השפעות התרופות. רבות מהתרופות הללו הן מה שנקרא אנטי-מטבוליות, משבשות תהליכי תאים הדרושים לצמיחת הגידול והישרדות.
שלוש תרופות כאלה בשימוש במחקר -; raltitrexed, N-(phosphonacetyl)-l-aspartate (PALA), ו-brequinar -; פועלים כדי למנוע מתאי סרטן לייצר פירמידינים, מולקולות שהן מרכיב חיוני לקודי אותיות גנטיות, או נוקלאוטידים, המרכיבים את ה-RNA וה-DNA. לתאי סרטן חייבת להיות גישה לאספקה של פירמידין כדי לייצר יותר תאים סרטניים וכדי לייצר נוקלאוטידים של אורידין, מקור דלק ראשוני לתאים סרטניים שכן הם מתרבים, גדלים ומתים במהירות. שיבוש מסלולי סינתזת הפירימידין המהירים אך השבריריים, כפי שחלק מהטיפולים הכימותרפיים נועדו לעשות, עלול להרעיב במהירות תאים סרטניים ולהוביל באופן ספונטני למותם (אפופטוזיס).
בהנחיית חוקרים מ-NYU Langone Health ומרכז הסרטן פרלמוטר שלה, המחקר החדש מראה כיצד תאי סרטן שורדים בסביבה שעוינת בגלל המחסור המתמשך באנרגיה מגלוקוז (המונח הכימי לסוכר בדם) הדרושה להנעת צמיחת הגידול. הבנה טובה יותר זו של האופן שבו תאים סרטניים מתחמקים מניסיונותיהן של התרופות להרוג אותם בסביבה דלת גלוקוז, אומרים החוקרים, עשויה להוביל לתכנון של טיפולים משולבים טובים יותר או יעילים יותר.
פרסום בכתב העת מטבוליזם של הטבע מקוון ב-26 בנובמבר, תוצאות המחקר הראו שהסביבה דלת הגלוקוז המאוכלסת על ידי תאים סרטניים, או מיקרו-סביבה של הגידול, מעכבת את צריכת התאים הסרטניים של מאגרי הנוקלאוטידים האורידין הקיימים, מה שהופך את הכימותרפיות ליעילות פחות.
בדרך כלל, נוקלאוטידים של אורידין ייצרו ונצרכו כדי לסייע ביצירת קודי האותיות הגנטיות וחילוף החומרים של תאי הדלק. אבל כאשר בניית DNA ו-RNA נחסמת על ידי כימותרפיות אלה, כך גם צריכת מאגרי הנוקלאוטידים של אורידין, גילו החוקרים, שכן יש צורך בגלוקוז כדי לשנות צורה אחת של אורידין, UTP, לצורה שמישה אחרת, UDP-גלוקוז. האירוניה, אומרים החוקרים, היא שמיקרו-סביבה של גידול דל גלוקוז מאטה בתורה את הצריכה התאית של נוקלאוטידים אורידין וככל הנראה מאטה את שיעורי המוות של התא. חוקרים טוענים כי תאי הסרטן צריכים להיגמר מאבני הבניין של פירמידין, כולל נוקלאוטידים של אורידין, לפני שהתאים יהרסו את עצמם.
בניסויים אחרים, מיקרו-סביבות גידול דל גלוקוז לא הצליחו גם להפעיל שני חלבונים, BAX ו-BAK, היושבים על פני המיטוכונדריה, מחולל הדלק של התא. הפעלה של חלבוני טריגר אלה מפרקת את המיטוכונדריה, ומפעילה באופן מיידי סדרה של אנזימי קספאז המסייעים ליזום אפופטוזיס (מוות תאי).
המחקר שלנו מראה כיצד תאים סרטניים מצליחים לקזז את ההשפעה של מיקרו-סביבות גידול דל גלוקוז, וכיצד שינויים אלה במטבוליזם של תאים סרטניים ממזערים את יעילות הכימותרפיה".
Minwoo Nam, PhD, חוקר מוביל מחקר, עמית פוסט-דוקטורט במחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה של NYU Grossman and Perlmutter Cancer Center
"התוצאות שלנו מסבירות מה לא היה ברור עד כה לגבי האופן שבו חילוף החומרים של המיקרו-סביבה של הגידול משפיע על הכימותרפיה: רמת הגלוקוז הנמוכה מאטת את הצריכה והתשישות של נוקלאוטידים אורידין הדרושים לדלקת צמיחת תאי סרטן ומעכבת כתוצאה מאפופטוזיס, או מוות, בתאי סרטן. " אמר חוקר המחקר הבכיר ריצ'רד פוסמאטו, דוקטור. פוסמאטו הוא פרופסור חבר במחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן וגם חבר במרכז הסרטן פרלמוטר.
פוסמאטו, שהוא גם ראש התוכנית לביולוגיה של תאי סרטן בפרלמוטר, אומר שתוצאות המחקר של הצוות שלו יוכלו לשמש יום אחד לפיתוח כימותרפיות או טיפולים משולבים שישנו או יטעו תאי סרטן להגיב באותה צורה במיקרו-סביבה דלת גלוקוז כמו. הם היו במיקרו-סביבה יציבה של גלוקוז אחרת.
הוא גם אומר שניתן לפתח בדיקות אבחון כדי למדוד כיצד תאי הסרטן של המטופל יגיבו ככל הנראה למיקרו-סביבות דלת גלוקוז וכדי לחזות עד כמה מטופל עשוי להגיב לכימותרפיה מסוימת.
Possemato אומר לצוות שלו יש תוכניות לחקור כיצד חסימת מסלולים אחרים של תאי סרטן עשויה לעורר אפופטוזיס בתגובה לכימותרפיות אלו. כמה תרופות ניסיוניות, כגון מעכבי Chk-1 ומעכבי ATR, כבר קיימות שעשויות להשיג זאת, הוא מציין, אך יש צורך לחקור יותר מכיוון שמעכבי Chk-1 ו-ATR אינם נסבלים היטב על ידי חולים.
לצורך המחקר, החוקרים ביצעו סריקה של 3,000 גנים של תאי סרטן הידועים כמעורבים בחילוף החומרים של התא, כדי לקבוע, על ידי מחיקה, מהם הדרושים להישרדות תאי סרטן לאחר כימותרפיה. רוב הגנים שהם מצאו שהיו חיוניים להישרדות התאים בסביבות גידול דל גלוקוז היו מעורבים גם בסינתזה של פירמידין, מסלול ביולוגי מדויק שמטרתו כימותרפיות רבות. זה מיקד את הניסויים שלהם כיצד שיבוטים שונים של תאים סרטניים שגודלו במעבדה הגיבו לרמת גלוקוז נמוכה לאחר כימותרפיה ואיזה תהליכים כימיים אחרים הושפעו מרמות סוכר מופחתות.
תמיכת המימון למחקר ניתנה על ידי מענקים של המכונים הלאומיים לבריאות P30CA016087, R01CA286141, R01CA214948, R01GM132491, R35GM139610. תמיכה נוספת במימון הגיעה מ-Pew Charitable Trusts, Alexander and Margaret Stewart Trust, והאגודה האמריקנית לסרטן.
מלבד נאם ופוסמאטו, חוקרים נוספים של NYU Langone המעורבים במחקר זה הם החוקרים השותפים Wenxin Xia, Abdul Hannan Mir, ו- Tony Huang.
