חוקרים במרכז RIKEN למדעי המוח (CBS) בחנו את הגנטיקה של הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) על ידי ניתוח מוטציות בגנום של אנשים ובני משפחותיהם. הם גילו שסוג מיוחד של מוטציה גנטית פועל בצורה שונה ממוטציות טיפוסיות באופן שבו היא תורמת למצב. בעצם, בגלל המבנה התלת מימדי של הגנום, מוטציות מסוגלות להשפיע על גנים שכנים הקשורים ל-ASD, ובכך להסביר מדוע ASD יכול להתרחש גם ללא מוטציות ישירות לגנים הקשורים ל-ASD. מחקר זה הופיע בכתב העת המדעי גנומיקת תאים ב-26 בינואר.
ASD היא קבוצה של מצבים המאופיינים בין השאר בהתנהגויות חוזרות ונשנות וקשיים באינטראקציה חברתית. למרות שהוא מתנהל במשפחות, הגנטיקה של תורשתו מורכבת ונותרה מובנת רק חלקית. מחקרים הראו שלא ניתן להסביר את מידת התורשה הגבוהה רק על ידי הסתכלות על החלק של הגנום המקודד לחלבונים. במקום זאת, התשובה יכולה להיות באזורים הלא-מקודדים של הגנום, במיוחד במקדמים, החלקים של הגנום שבסופו של דבר שולטים אם החלבונים מיוצרים או לא. הצוות בראשות Atsushi Takata ב-RIKEN CBS בדק גרסאות של גנים "דה נובו" – מוטציות חדשות שאינן עוברות בירושה מההורים – בחלקים אלה של הגנום.
החוקרים ניתחו מערך נתונים נרחב של למעלה מ-5,000 משפחות, מה שהפך את המחקר הזה לאחד מהמחקרים הגדולים בעולם של ASD ברחבי הגנום עד כה. הם התמקדו ב-TADs-;מבנים תלת מימדיים בגנום המאפשרים אינטראקציות בין גנים סמוכים שונים לבין האלמנטים הרגולטוריים שלהם. הם מצאו שמוטציות דה-נובו בפרומטרים הגבירו את הסיכון ל-ASD רק כאשר המקדמים היו ממוקמים ב-TADs שהכילו גנים הקשורים ל-ASD. מכיוון שהם נמצאים בקרבת מקום ובאותו TAD, מוטציות דה נובו אלו יכולות להשפיע על הביטוי של גנים הקשורים ל-ASD. בדרך זו, המחקר החדש מסביר מדוע מוטציות יכולות להגביר את הסיכון ל-ASD גם כאשר הן אינן ממוקמות באזורים מקודדי חלבון או במקדמים השולטים ישירות בביטוי של גנים הקשורים ל-ASD.
התגלית החשובה ביותר שלנו הייתה שמוטציות דה-נובו באזורי פרומטור של TADs המכילים גנים ידועים של ASD קשורות לסיכון ל-ASD, וסביר להניח שזה מתווך באמצעות אינטראקציות במבנה התלת מימדי של הגנום.
Atsushi Takata ב-RIKEN CBS
כדי לאשר זאת, החוקרים ערכו את ה-DNA של תאי גזע באמצעות מערכת CRISPR/Cas9, ויצרו מוטציות במקדמים ספציפיים. כצפוי, הם הבחינו ששינוי גנטי בודד במקדם גרם לשינויים בגן הקשור ל-ASD בתוך אותו TAD. מכיוון שגנים רבים הקשורים ל-ASD ולהתפתחות נוירו-עצבית הושפעו גם בתאי הגזע המוטנטים, טקאטה משווה את התהליך ל"אפקט פרפר" גנומי, שבו מוטציה בודדת פוגעת בוויסות של גנים הקשורים למחלה המפוזרים באזורים מרוחקים של הגנום.
טקאטה מאמין שלממצא זה יש השלכות על פיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפוליות חדשות. "לכל הפחות, כאשר מעריכים את הסיכון של אדם ל-ASD, אנו יודעים כעת שעלינו להסתכל מעבר לגנים הקשורים ל-ASD בעת הערכת סיכון גנטית, ולהתמקד ב-TADs שלמים המכילים גנים הקשורים ל-ASD", מסביר Takata. "יתר על כן, להתערבות המתקנת אינטראקציות חריגות של מקדם-משפר הנגרמת על ידי מוטציה מעודדת עשויה להיות גם השפעות טיפוליות על ASD."
מחקר נוסף הכולל יותר משפחות וחולים הוא חיוני להבנה טובה יותר של השורשים הגנטיים של ASD. "על ידי הרחבת המחקר שלנו, נקבל הבנה טובה יותר של הארכיטקטורה הגנטית והביולוגיה של ASD, מה שמוביל לניהול קליני שמשפר את רווחתם של אנשים מושפעים, משפחותיהם והחברה שלהם", אומר טקאטה.
