לגוף יש צבא אמיתי כל הזמן על המשמר כדי לשמור עלינו מפני איומים מיקרוסקופיים מזיהומים ועד סרטן. העיקרי בין הכוח הזה הוא המקרופאג, תא דם לבן שעוקף אחר רקמות וצורך פתוגנים, פסולת, תאים מתים וסרטן. למקרופגים יש משימה עדינה. זה חיוני שהם יתעלמו מתאים בריאים בזמן סיור, אחרת הם עלולים לעורר תגובה אוטואימונית בזמן ביצוע תפקידם.
חוקרים באוניברסיטת סנטה ברברה ביקשו להבין כיצד תאי החיסון הללו בוחרים מה ומתי לאכול. מאמר שפורסם ב תא התפתחותי מתאר כיצד הצוות תכנת מקרופאגים להגיב לאור על מנת לחקור כיצד מפגשים עם תאים סרטניים משנים את התיאבון של המקרופאגים. "גילינו שמתאבן למקרופאגים גורם להם להיות רעבים יותר לארוחה הבאה שלהם", אמרה הסופרת הבכירה Meghan Morrissey, עוזרת פרופסור במחלקה לביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית.
התוצאות מציגות דרך חדשה להגביר את היעילות של אימונותרפיות סרטן הרותמות מקרופאגים למלחמה במחלה. הוא גם מציע תיאור מורכב יותר של חסינות מאומנת, מעין זיכרון המוצג במערכת החיסון המולדת שמדענים זיהו רק לאחרונה.
שימוש באור כדי לשלוט בתיאבון הסלולרי
בזמן ניטור הגוף, מקרופאגים מחפשים תאים ופסולת המתויגים בנוגדן IgG על ידי תאי חיסון אחרים. אלו מתפקדים כאותות "אכלו אותי" למקרופאגים, המזהים אותם באמצעות קולטני Fc (FcR) המוטבעים בממברנת התא שלהם. קולטני Fc הם ניידים, ומתחילים להתקבץ לאחר הפעלתם על ידי IgG. ברגע שזה מגיע לסף מסוים, המקרופאג בולע את המטרה.
הסופרת הראשית Annalise Bond, דוקטורנטית במעבדה של מוריסי, פיתחה דרך אחרת לאסוף את ה-FcR שאינה דורשת IgG. בעזרת פרופסור UCSB מקס ווילסון, היא עיצבה חלבון סינטטי המכיל חלק מהקולטן FcR שהתמזג לקריפטוכרום 2 (CRY2). חלבון זה מתקבץ יחדיו כאשר הוא מופעל על ידי אור כחול, מה שמאפשר לבונד לשלוט במדויק על המערכת ולהפעיל את FcR כרצונו.
הטריק עבד נפלא. בונד הצליח להשתמש באור כדי לשדל את המקרופאגים לצרוך חרוזי סיליקה מצופים בקרום שומני כדי לחקות תאים סרטניים. הכל בלי שום IgG. כעת הם יכלו לתת למקרופאגים "חטיף קל" כדי לראות כיצד זה משפיע על הרגלי האכילה שלהם בהמשך.
המקרופאגים של פבלוב
בונד גירוי מקרופאגים מהונדסים עם אור, ואז גרם לתאים להמתין לפרקי זמן שונים. לאחר מכן היא הציגה בפניהם את התאים הסרטניים המדומה, והפעם הציגה את נוגדן ה-IgG "אכל אותי".
הקבוצה המופעלת באור אכלה הרבה יותר לאחר החטיף המדומה שלהם מאשר קבוצת הביקורת, שחסרה FcR מופעל אור. "תיארתי את זה כמו היפופוטמים רעבים רעבים", אמר בונד, "כי הם פשוט זוללים את כל מה שיש שם". הפעלת FcR עם רמות תת-סף של נוגדן IgG על תאים סרטניים גם הכנה את המקרופאגים לארוחה הבאה שלהם.
עם זאת, עם יותר מדי גירוי, האפקט נעלם.
אם המקרופאגים קיבלו כל כך הרבה IgG שהם באמת אוכלים, אז זה לא היה מתאבן. זה היה יותר כמו ארוחה. אז הם לא היו רעבים יותר".
מייגן מוריסי, סופרת בכירה
המחברים אינם בטוחים מדוע מקרופאגים מתנהגים כך, אבל יש להם השערה. בתור מקרופאג מסתכל סביב רקמה בריאה, העדיפות העליונה שלו היא להימנע מהפעלת אוטואימוניות. אז המקרופאג קובע סף הפעלה די גבוה. עכשיו שקול מקרופאג שמתחיל להיתקל בנוגדני IgG. "ברגע שאתה רואה רמז שמשהו לא בסדר, עכשיו העדיפות העליונה שלך היא ניקוי הזיהום, והיית מוכן להזיק קצת לרקמה אם תצטרך", אמר מוריסי.
מה קורה?
התיאבון של המקרופאגים הגיע לשיא בסביבות השעה לאחר ההדק הראשוני, לפני הטבילה ואז עלה שוב לתקופה מתמשכת לאחר ארבע שעות. בונד היה סקרן אילו מנגנונים עומדים בבסיס הדפוס הזה. "שעה אחת היא הרבה יותר מדי מהירה עבור התא לייצר חלבונים חדשים", אמר מוריסי, אז כנראה שמשהו אחר קורה.
ואכן, המקרופאגים שמרו על ההכנה לטווח הקצר שלהם כאשר בונד חסם את סינתזת החלבון, מה שמרמז שמשהו אחר שלט בתגובה זו. עם זאת, השבתת סינתזת החלבון ביטלה את התיאבון המוגבר לאורך זמן של התאים, מה שמעיד על כך שהתנהגות זו מסתמכת על שינויים בביטוי הגנים ובסינתזת החלבון.
עם בדיקות נוספות, בונד גילה שהפעלת תת-הסף של FcR עוררה שינויים באופן שבו הקולטנים נעים סביב קרום התא. זה מגביר את ניידות הקולטנים, ומאפשר להם להצטבר בקלות רבה יותר כאשר הם נחשפים ל-IgG תוך כשעה. במקביל, התא מתחיל להגביר את הוויסות של גנים שונים ולייצר חלבונים חדשים, מה שמסביר את ההשפעות לטווח ארוך יותר.
"המנגנון לטווח הקצר הזה הוא באמת מעניין כי זה סוג שונה לחלוטין של זיכרון חיסוני ממה שנראה בעבר", אמר מוריסי.
מקרופאגים רעבים אוכלים יותר סרטן
מקרופאגים מוצאים נוגדנים כמו IgG שאין לעמוד בפניהם; הם יאכלו כמעט כל דבר שתויג איתם, אפילו את חרוזי הזכוכית שבונד השתמשה בניסויים שלה. כתוצאה מכך, נוגדנים חד שבטיים הפכו לטיפול פופולרי למחלות שונות. למעשה, נוגדנים משמשים כיום בטיפולי סרטן רבים ושונים. בונד הצליח להגביר את היעילות של נוגדן נפוץ (Rituximab) המשמש לטיפול בלימפומה.
התוצאות של בונד ומוריסי מצביעות על כך שמינונים מרובים וקטנים של טיפול בנוגדנים יהיו יעילים יותר ממנה אחת גדולה, שכן מנות קודמות יכולות להכשיר את התאים לטיפול הבא. ואכן, אונקולוגים מצאו שזה נכון באמצעות ניסוי וטעייה.
ישנם גם טיפולי מקרופאגים אחרים שעשויים להפיק תועלת מטיפול מקדים: חשיפת מקרופאגים מהונדסים המשמשים בטיפולים מסוימים ל-IgG לפני הכנסתם למטופל, כך שהם מוכנים לצרוך יותר תאים סרטניים.
ספקטרום זיכרון
במשך זמן רב, ביולוגים ורופאים חשבו שרק לענף האדפטיבי של מערכת החיסון יש זיכרון אימונולוגי כלשהו. אבל תמונה יותר ניואנסית החלה להופיע.
ניסוי זה הראה שאפילו חלקים ממערכת החיסון שלא נהוג לחשוב שהם בעלי זיכרון עשויים להגיב להנחיות. וזה מצביע על כך שזיכרון אימונולוגי הוא ספקטרום, כאשר כמה תאים מגיבים לכאן ועכשיו; אחרים זוכרים זיהומים במשך עשרות שנים; וחלקם, כמו מקרופאגים, נופלים ביניהם.
העבודה מציגה גם תיאור מורכב יותר של מקרופאגים, מה שמרמז על כך שהם מקבלי החלטות מתוחכמים יותר ממה שחשבו מדענים. "מקרופאגים צריכים לחשוב על המצב שבו הם נמצאים", אמר מוריסי. "האם הם נמצאים ברקמה בריאה וצריכים להימנע מאוטואימוניות, או שהם נלחמים בזיהום וצריכים לכבות רובים בוערים?"
צולל יותר לפרטים
למקרופאגים יש למעשה שתי גרסאות של קולטן Fc: האחת מעודדת את התיאבון שלהם ואילו השנייה מעכבת אותו. ושניהם מופעלים על ידי IgG. למקרופגים יש יותר מהגרסה המפעילה, כך שבסופו של דבר אחת מנצחת. אבל לא ברור למה לתא יש את שניהם, ולא רק מספר קטן יותר של FcR מפעילים.
זו תעלומה שבונד עובד כדי לפתור. "עכשיו, כשיש לי את ערכת הכלים הזו לחקור את התיאבון של מקרופאגים, אני באמת מעוניינת להבין איך ה-FcR המעכב מתפקד", אמרה. הטכניקה שפיתחה מאפשרת לה להפעיל באופן סלקטיבי רק FcR אחד, כך שהיא עשויה פשוט לבודד את התפקיד שה-FcR המעכב ממלא בעבודתה העתידית.
